Scienziati progettano un acido biliare sintetico per bloccare la tossina letale del C. difficile

Le infezioni da <em>Clostridioides difficile</em> causano diarrea grave e colite, principalmente attraverso la tossina TcdB. Sebbene gli acidi biliari naturali possano inibire questa tossina, il meccanismo era precedentemente sconosciuto, limitando lo sviluppo terapeutico.

I ricercatori hanno utilizzato la crioelettromicroscopia per rivelare come gli acidi biliari, come l'acido colico e l'acido taurocheneodeossicolico, si leghino alla TcdB a una risoluzione di 2,9-3,3 Å. Le strutture hanno mostrato che gli acidi biliari bloccano il dominio CROP C-terminale della tossina in una conformazione che ostruisce entrambi i siti di legame con i recettori, impedendo il riconoscimento cellulare.

Sfruttando questa conoscenza strutturale, gli scienziati hanno progettato derivati degli acidi biliari a distribuzione intestinale ristretta, in grado di eludere i trasportatori di riassorbimento intestinale. Il composto principale, sBA-2, è rimasto nell'intestino dopo somministrazione orale e ha protetto i topi dalla patologia causata dal <em>C. difficile</em>.

Questo lavoro fornisce la prima comprensione strutturale di come gli acidi biliari inibiscano la tossina del <em>C. difficile</em> e dimostra il successo della progettazione farmacologica guidata dalla struttura. L'approccio potrebbe portare allo sviluppo di nuovi farmaci orali per le infezioni da <em>C. difficile</em>, che colpiscono centinaia di migliaia di persone ogni anno e sono sempre più resistenti agli antibiotici.