Scienziati sviluppano organoidi vascolarizzati di polmone e intestino utilizzando strati germinativi co-sviluppati

Lo sviluppo degli organi richiede un dialogo coordinato tra più foglietti germinativi; tuttavia, la maggior parte dei sistemi organoidi deriva da un'unica linea cellulare, ed è quindi priva della vascolarizzazione e del mesenchima che sono fondamentali per la funzione e la maturazione tissutale. Questo studio colma tale lacuna co-differenziando simultaneamente mesoderma ed endoderma all'interno dello stesso sferoide derivato da iPSC, ricapitolando lo sviluppo concorrente di questi foglietti così come avviene nell'embrione.

L'intuizione metodologica chiave è stata che i livelli di segnalazione BMP potevano essere titolati per regolare con precisione il rapporto tra progenitori endodermici e mesodermici, controllando così l'equilibrio tra la produzione di cellule epiteliali ed endoteliali. Questo singolo parametro ha orientato l'organoide verso un'identità polmonare o intestinale, dimostrando un punto di controllo sorprendentemente gestibile per la specificazione degli organoidi multilineage.

Il sequenziamento dell'RNA a singola cellula ha rivelato che le cellule endoteliali e mesenchimali all'interno di questi organoidi hanno acquisito firme di espressione genica organo-specifiche — l'endotelio polmonare differiva trascrizionalmente da quello intestinale in modi che rispecchiano le distinzioni riscontrate in vivo. L'analisi ha inoltre identificato coppie ligando-recettore chiave che mediano la specificazione endoteliale, fornendo un'interpretazione meccanicistica di come il microambiente locale plasmi l'identità vascolare durante l'organogenesi.

Dal punto di vista funzionale, gli organoidi vascolarizzati hanno superato le loro controparti avascolari su più parametri: funzione di barriera tessuto-specifica, maggiore diversità cellulare, maturazione epiteliale più avanzata e formazione di strutture alveolari quando coltivati su scaffold polmonari ingegnerizzati. Dopo il trapianto in topi immunocompromessi, la vascolarizzazione dell'organoide ha anastomizzato con la circolazione dell'ospite mantenendo la propria identità organo-specifica, e questa perfusione ha ulteriormente favorito la maturazione del compartimento epiteliale.

Come applicazione dimostrativa alla malattia, i ricercatori hanno utilizzato organoidi polmonari vascolarizzati recanti mutazioni di <i>FOXF1</i> — associate alla displasia capillare alveolare — per identificare difetti precedentemente non caratterizzati nel dialogo endotelio-epitelio. Questo dimostra la capacità della piattaforma di far luce sui meccanismi delle malattie umane che non potevano essere studiati in sistemi organoidi avascolari. L'approccio è ampiamente generalizzabile e rappresenta un significativo progresso verso modelli d'organo fisiologicamente fedeli per la sperimentazione farmacologica, la modellizzazione delle malattie e la medicina rigenerativa.