Gli scienziati mappano le firme universali dell'espressione genica dell'invecchiamento e della mortalità nei mammiferi

Comprendere perché gli organismi invecchiano e muoiono a tassi diversi richiede l'identificazione dei cambiamenti molecolari che si accumulano nel tempo e che alla fine determinano la mortalità. Nonostante decenni di ricerca, mancava un quadro unificato che collegasse le firme dell'invecchiamento, i modelli di accorciamento della vita e gli interventi per la longevità attraverso specie e tessuti diversi. Questo studio fondamentale colma tale lacuna con una scala e un rigore senza precedenti.

I ricercatori hanno generato nuovi dati di RNA-sequencing da fegati di 170 topi UM-HET3 geneticamente eterogenei sottoposti a 20 interventi farmacologici nell'ambito dell'Interventions Testing Program (ITP), tra cui rapamycin, canagliflozin, acarbose, 17-α-estradiol e captopril, insieme a controlli giovani. Questi dati sono stati integrati con trascrittomi pubblicati e registri di sopravvivenza, ottenendo 4.539 campioni di roditori su 26 tessuti, e ulteriormente combinati con 6.626 campioni di primati (macaco e umano) per costruire clock multi-specie. Sono stati costruiti sia clock dell'età cronologica sia clock della mortalità attesa, con i clock della mortalità che hanno dimostrato di catturare meglio il danno biologico cumulativo.

Una scoperta fondamentale è stata l'identificazione di marcatori trascrittomici universali dell'invecchiamento dei mammiferi, conservati attraverso specie, tessuti e tipi cellulari. Tra i geni più rilevanti figurano <i>CDKN1A</i> (p21) e <i>LGALS3</i> (galectina-3); è importante sottolineare che anche le loro controparti a livello proteico risultavano associate alla mortalità e alla multimorbidità nei partecipanti allo UK Biobank, collegando direttamente i modelli animali agli esiti di salute umana. I pattern di espressione genica associati alla mortalità sono stati ricapitolati in molteplici modelli di danno in vivo e in vitro — tra cui la senescenza replicativa, l'inibizione metabolica, l'infiammazione e l'irradiazione gamma — e risultavano attenuati o invertiti dall'immortalizzazione cellulare, dalla riprogrammazione parziale, dalla parabiosi eterocronica e dalla prima embriogenesi.

Mediante analisi di rete, il gruppo ha identificato un'architettura modulare dei marcatori di invecchiamento e mortalità organizzata in cinque moduli chiave: infiammazione, segnalazione interferonica, funzione mitocondriale, modificazione della cromatina e organizzazione della matrice extracellulare. I clock trascrittomici modulo-specifici hanno rivelato effetti degli interventi a livello di pathway con una specificità sorprendente: le malattie croniche acceleravano principalmente l'invecchiamento del modulo infiammatorio, mentre la restrizione calorica e la carenza di Klotho influivano prevalentemente sui moduli mitocondriale e metabolico. Il clock del modulo associato alla cromatina ha mostrato la correlazione più forte con l'accelerazione dell'età del clock di metilazione del DNA nel sangue umano, evidenziando legami meccanicistici tra le modalità di invecchiamento epigenetico e trascrittomico.

Lo studio fornisce un'applicazione web Transcriptomic Age Calculator Online (TACO) e un pacchetto R tAge liberamente accessibili, che consentono ai ricercatori di applicare questi biomarcatori a nuovi dataset. Nel loro insieme, questi strumenti e risultati stabiliscono un quadro completo per quantificare e colpire l'invecchiamento di specifici sottosistemi cellulari attraverso specie, tessuti e interventi — un passo importante verso strategie anti-invecchiamento meccanicisticamente fondate.