Il semaglutide riduce il peso di 9 kg e inverte il prediabete nei pazienti con schizofrenia

I pazienti con schizofrenia muoiono in media 15-20 anni prima rispetto alla popolazione generale, principalmente a causa di malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2. Gli antipsicotici di seconda generazione (SGA), il trattamento di riferimento, peggiorano drasticamente la salute metabolica promuovendo aumento di peso, insulino-resistenza e dislipidemia. Nonostante questo rischio ben documentato, interventi farmacologici efficaci per questa popolazione sono rimasti difficili da individuare — fino ad ora.

Il trial HISTORI (NCT05193578) è stato uno studio randomizzato controllato (RCT) multicentrico, in doppio cieco e con controllo placebo, condotto presso i servizi di salute mentale territoriali in due regioni danesi tra gennaio 2022 e maggio 2024. I ricercatori hanno arruolato 154 adulti tra i 18 e i 60 anni in trattamento con SGA, con diagnosi di schizofrenia, prediabete (HbA1c 5,7%–6,4%) e sovrappeso o obesità (BMI ≥27). I partecipanti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a ricevere semaglutide sottocutaneo — titolato fino a 1,0 mg/settimana nell'arco di 8 settimane — o placebo abbinato per 30 settimane. L'endpoint primario era la variazione di HbA1c; gli endpoint secondari includevano il peso corporeo, la gravità dei sintomi della schizofrenia (PANSS-6) e la qualità della vita fisica e mentale (SF-36v2).

I risultati sono stati notevoli. Il semaglutide ha ridotto HbA1c di 0,46 punti percentuali (IC 95%, −0,56 a −0,36) rispetto al placebo, con l'81% dei pazienti trattati con semaglutide che ha raggiunto la normoglicemia (HbA1c <5,7%) contro solo il 19% nel gruppo placebo (P<.001). Il peso corporeo è diminuito di una media di 9,21 kg (IC 95%, −11,68 a −6,75). I benefici cardiometabolici si sono estesi ai lipidi: il colesterolo HDL è aumentato di 10,81 mg/dL (P=.007) e i trigliceridi sono diminuiti di 29,20 mg/dL (P=.03). La qualità della vita fisica è migliorata di 3,75 punti sull'SF-36v2 (P=.001).

In modo determinante, il semaglutide non ha peggiorato gli esiti psichiatrici. I punteggi PANSS-6 e la qualità della vita mentale sono rimasti statisticamente invariati tra i due bracci, rispondendo direttamente a una delle principali preoccupazioni di sicurezza in questa popolazione. Il tasso di completamento del trial è stato elevato — 96% nel gruppo semaglutide e 87% nel gruppo placebo — a indicare una buona tollerabilità. Gli eventi avversi gastrointestinali sono stati più frequenti con il semaglutide, coerentemente con il suo profilo noto, ma i tassi di eventi avversi gravi non sono risultati significativamente diversi tra i gruppi, sebbene nel braccio semaglutide sia stato rilevato un tasso di ospedalizzazione leggermente più elevato.

Questi risultati hanno immediata rilevanza clinica. Forniscono le prime solide evidenze da RCT che gli agonisti del recettore GLP-1 possono invertire il prediabete e ridurre sostanzialmente il peso nei pazienti in trattamento con SGA affetti da schizofrenia — una popolazione storicamente esclusa dai trial di intervento metabolico. La durata di 30 settimane e la dose massima relativamente modesta (1,0 mg rispetto ai 2,4 mg utilizzati per l'obesità) suggeriscono che benefici ancora maggiori potrebbero essere ottenibili. Psichiatri ed endocrinologi dovrebbero considerare il semaglutide come parte di un approccio integrato di cura cardiometabolica per questo gruppo ad alto rischio.