La combinazione seno litica di Dasatinib e Quercetina ripara la perdita ossea nei topi diabetici

L'osteoporosi diabetica di tipo 2 (T2DOP) è un grave disturbo metabolico dell'osso in cui l'iperglicemia cronica, la resistenza all'insulina e la senescenza cellulare compromettono collettivamente la qualità ossea e aumentano il rischio di frattura—anche quando la densità minerale ossea appare normale. L'accumulo di cellule senescenti è un tratto distintivo sia del diabete di tipo 2 sia della fragilità scheletrica, rendendo i senolitici un concetto terapeutico promettente. La combinazione di Dasatinib (un inibitore delle tirosin-chinasi) e Quercetin (un flavonoide), denominata collettivamente D+Q, è una delle coppie senolitiche più studiate in ambito clinico, tuttavia il suo impatto specifico sulla T2DOP e sull'asse intestino-osso non era stato ancora caratterizzato.

Per colmare questa lacuna, i ricercatori della Guangzhou University of Chinese Medicine hanno sviluppato un modello murino di T2DOP in topi maschi C57BL/6J, mediante 4 settimane di dieta ad alto contenuto di grassi seguite da iniezioni di streptozotocina. Gli animali sono stati suddivisi in gruppi di controllo, modello T2DOP non trattato e gruppi trattati con D+Q (n=6 per gruppo), con D+Q somministrato per gavage per 7 settimane alla dose di 50 mg/kg ciascuno.

L'analisi micro-CT del femore ha mostrato che il trattamento con D+Q ha migliorato significativamente i parametri trabecolari dell'osso—tra cui il volume osseo/volume totale (BV/TV), lo spessore trabecolare (Tb.Th) e il numero trabecolare (Tb.N)—riducendo al contempo la separazione trabecolare (Tb.Sp) e l'indice del modello strutturale (SMI) rispetto ai topi T2DOP non trattati. La colorazione istologica ha confermato una ridotta attività degli osteoclasti (colorazione TRAcP) e un migliorato equilibrio del grasso nel midollo osseo (colorazione H&E). L'istologia epatica ha inoltre evidenziato una riduzione dell'accumulo lipidico. Anche l'aumento di peso corporeo e la glicemia a digiuno sono risultati significativamente attenuati nel gruppo D+Q.

Il sequenziamento del microbiota intestinale mediante 16S rRNA ha rivelato che D+Q ha alterato sostanzialmente la composizione del microbiota intestinale. A livello di famiglia, i taxa benefici produttori di SCFA—Lachnospiraceae e Bacteroides—sono risultati arricchiti, mentre il genere pro-infiammatorio Mucispirillum è stato ridotto. Questi cambiamenti si sono allineati con il miglioramento degli esiti metabolici e ossei. La metabolomica sierica mediante LC-MS/MS (analisi PLS-DA, VIP>1,0, p<0,05) ha identificato una significativa sovraregolazione delle vie del metabolismo degli aminoacidi e dei metaboliti correlati agli SCFA, insieme a una sottoregolazione di colesterolo, trigliceridi e glicerofosfolipidi nei topi trattati con D+Q. Gli SCFA come acetato e butirrato sono noti per inibire l'osteoclastogenesi attraverso la segnalazione FFAR2, fornendo un plausibile collegamento meccanicistico tra i cambiamenti del microbioma e la protezione ossea.

L'immunoistochimica ha inoltre rivelato che D+Q ha attivato l'autofagia nel tessuto osseo, come indicato dall'aumento dell'espressione di LC3A/B e Beclin1 e dalla diminuzione dell'accumulo di P62—coerentemente con l'eliminazione di cellule senescenti e disfunzionali. Gli autori propongono che il ripristino del flusso autofagico rappresenti un meccanismo centrale attraverso cui D+Q allevia la T2DOP, complementando i suoi effetti sull'asse intestino-metaboliti. Nel complesso, questi risultati presentano D+Q come un intervento multi-meccanicistico che agisce simultaneamente su senescenza, disbiosi intestinale e disfunzione metabolica nella T2DOP.