Gli inibitori SGLT2 potrebbero rallentare l'invecchiamento eliminando le cellule senescenti

Gli inibitori di SGLT2 sono stati sviluppati per abbassare la glicemia nel diabete di tipo 2, bloccando il riassorbimento del glucosio nei tubuli prossimali del rene e forzando l'eliminazione del glucosio in eccesso attraverso le urine. Una serie di studi clinici fondamentali ha però rivelato qualcosa di inaspettato: questi farmaci riducono drasticamente gli eventi cardiovascolari e la progressione delle malattie renali — persino nei pazienti non diabetici. Quella protezione cardiorenale da sola li ha resi farmaci di enorme successo commerciale. Oggi, la scienza emergente suggerisce che la loro azione possa estendersi ancora più lontano, fino alla biologia dell'invecchiamento stesso.

Questa review di ricercatori della Juntendo University sintetizza il crescente corpo di evidenze sugli inibitori di SGLT2 come potenziali agenti anti-invecchiamento. Gli autori esaminano come questi farmaci inducano stati metabolici che imitano da vicino la restrizione calorica e le condizioni chetogeniche — due degli interventi promotori di longevità più solidamente studiati in biologia. Spostando il metabolismo dei substrati energetici e riducendo la segnalazione di mTOR e insulina-IGF1, gli inibitori di SGLT2 sembrano attivare vie di longevità evolutivamente conservate.

Il risultato forse più sorprendente riguarda il loro impatto sulla senescenza cellulare. Le cellule senescenti — cellule danneggiate, non in divisione, che resistono all'apoptosi e secernono un cocktail tossico di segnali infiammatori noto come fenotipo secretorio associato alla senescenza (SASP) — si accumulano con l'età e alimentano l'infiammazione cronica, la disfunzione tissutale e la malattia. La review presenta evidenze che gli inibitori di SGLT2 riducono il carico di cellule senescenti e sopprimono il SASP, suggerendo una possibile attività senolitica o seno-terapeutica. Diversi studi su animali corroborano questi dati, mostrando un'aspettativa di vita estesa e una migliore funzione fisica con il trattamento con inibitori di SGLT2.

Ulteriori meccanismi includono il miglioramento della biogenesi mitocondriale, il potenziamento dell'autofagia, la riduzione dello stress ossidativo e l'attenuazione dell'inflammaging sistemico — l'infiammazione cronica di basso grado che accelera l'invecchiamento in molteplici sistemi d'organo.

Se questi effetti si traducono in modo solido nell'essere umano, gli inibitori di SGLT2 potrebbero rappresentare una delle classi di farmaci geroprotettivi più accessibili e clinicamente validate disponibili. Rimangono delle riserve: la maggior parte dei dati meccanicistici proviene da modelli animali e non sono ancora stati completati ampi studi prospettici mirati specificamente agli endpoint dell'invecchiamento nell'uomo.