Un'unica iniezione di Penicillina tratta la sifilide precoce con la stessa efficacia di tre dosi settimanali

I tassi di sifilide sono aumentati vertiginosamente nel corso del XXI secolo, con la sifilide congenita prossima a livelli record negli Stati Uniti e tassi sproporzionati di co-infezione da HIV tra gli individui colpiti. Sebbene una singola iniezione intramuscolare da 2,4 milioni di unità (MU) di benzathina penicillina G (BPG) sia lo standard di cura raccomandato dal CDC per la sifilide in fase precoce da decenni, molti clinici — in particolare nei contesti di cura dell'HIV — hanno somministrato di routine tre dosi settimanali per il timore che l'immunosoppressione potesse attenuare la risposta al trattamento. Nessuno studio randomizzato definitivo aveva precedentemente risolto questa controversia.

Hook e colleghi hanno condotto uno studio randomizzato multicentrico in aperto di non inferiorità presso dieci siti negli Stati Uniti tra l'ottobre 2018 e il marzo 2022. Adulti di età pari o superiore a 18 anni con sifilide precoce confermata (primaria, secondaria o latente precoce) sono stati randomizzati in rapporto 1:1 per ricevere una singola iniezione di BPG (2,4 MU) oppure tre iniezioni settimanali di BPG (7,2 MU totali). L'endpoint primario era un calo ≥4 volte del titolo Rapid Plasma Reagin (RPR) o la sieroreversione dell'RPR entro sei mesi. Un margine di non inferiorità del 10% era stato pre-specificato. Dei 249 partecipanti arruolati, 199 erano valutabili a sei mesi. La coorte era prevalentemente maschile (97%), di etnia nera (62%) e non ispanica (95%); il 61% conviveva con l'HIV, di cui il 92% in terapia antiretrovirale e il 77% con conta di CD4 superiore a 350 cellule/mm³.

Nell'analisi intention-to-treat, la risposta sierologica è stata del 76% (IC 95% 68–82%) nel gruppo a dose singola e del 70% (IC 95% 61–77%) nel gruppo a tre dosi. Il test di Farrington-Manning ha fornito una differenza di −0,06 con un limite superiore dell'IC 90% pari a 0,03 — al di sotto del margine di non inferiorità di 0,10 — confermando che la terapia a dose singola è non inferiore. I risultati per protocollo sono stati coerenti: 77% contro 71%. Aspetto fondamentale, non sono state osservate recidive cliniche né fallimenti terapeutici in nessuno dei due bracci. Lo stato sieropositivo per HIV non ha modificato l'esito: tra le persone che vivono con l'HIV, i tassi di risposta sono stati del 76% (una dose) contro il 71% (tre dosi). Anche tra coloro con conta di CD4 inferiore a 200 cellule/mm³, il 69% ha raggiunto una risposta sierologica ≥4 volte.

Diversi risultati secondari aggiungono sfumature clinicamente rilevanti. La sifilide latente precoce ha mostrato un tasso di risposta sierologica inferiore (65%) rispetto agli stadi primario o secondario (77%), in linea con la letteratura precedente. I partecipanti che hanno manifestato una reazione di Jarisch-Herxheimer dopo il trattamento iniziale avevano una probabilità significativamente maggiore di rispondere sierologicamente (85% contro 69%), suggerendo che questa risposta infiammatoria post-trattamento possa fungere da marcatore surrogato di un robusto effetto terapeutico. Gli eventi avversi erano comuni ma gestibili: il dolore nel sito di iniezione ha interessato il 76% del gruppo a dose singola e l'85% del gruppo a tre dosi, e le reazioni di Jarisch-Herxheimer si sono verificate nel 24% di tutti i partecipanti. Si sono verificati tre eventi avversi gravi, nessuno attribuito alla BPG.

Le implicazioni sono rilevanti. La BPG a dose singola semplifica il trattamento, riduce il carico per il paziente, supporta la gestione degli antimicrobici ed è fondamentale durante le ricorrenti carenze globali di BPG che hanno ripetutamente ostacolato i programmi di controllo della sifilide. Lo studio è stato interrotto precocemente a causa dei rallentamenti nell'arruolamento legati al COVID-19, non raggiungendo l'obiettivo di 420 partecipanti, sebbene le analisi di futilità abbiano confermato che i tassi di risposta osservati di circa il 79% in entrambi i bracci garantivano comunque una potenza dell'80%. Lo studio era inoltre prevalentemente maschile e condotto negli Stati Uniti, il che limita la generalizzabilità alle donne e alle popolazioni globali. Ciononostante, questi dati forniscono le prove più solide fino ad oggi che tre dosi di BPG non offrono alcun vantaggio clinico o sierologico rispetto a una sola per la sifilide precoce non complicata, indipendentemente dallo stato HIV.