SIRT3 Previene l'Invecchiamento delle Cellule Ovariche Mantenendo i Mitocondri in Salute

L'invecchiamento ovarico è uno dei principali fattori alla base del declino della fertilità femminile, eppure i suoi meccanismi cellulari rimangono ancora incompleti. Con l'avanzare dell'età, i follicoli — le strutture che ospitano e nutrono gli ovociti — vanno incontro con frequenza crescente all'atresia, un processo degenerativo. Le cellule della granulosa, che circondano e sostengono gli ovociti in sviluppo, svolgono un ruolo centrale in questo processo. Quando queste cellule entrano in senescenza, lo sviluppo follicolare si arresta. Comprendere perché le cellule della granulosa invecchino prematuramente è quindi fondamentale per la medicina riproduttiva e per la ricerca sulla longevità in senso più ampio.

Questo studio ha utilizzato la profilazione trascrittomica a singola cellula nelle capre per mappare i pattern di espressione genica nelle cellule della granulosa di follicoli ovarici invecchiati. L'analisi ha rivelato che SIRT3 — un membro della famiglia delle sirtuine localizzato nei mitocondri — è significativamente sottoregolato nei follicoli invecchiati, insieme a marcatori di senescenza cellulare e disfunzione mitocondriale. Ciò ha stabilito una forte correlazione tra la perdita di SIRT3 e l'invecchiamento ovarico a livello cellulare.

Per verificare la causalità, i ricercatori hanno silenziato SIRT3 nelle cellule della granulosa e osservato le caratteristiche tipiche della senescenza: arresto proliferativo, alterazione del ciclo cellulare e accumulo di danni al DNA. Anche i mitocondri hanno subito un deterioramento, con compromissione della mitofagia (il processo cellulare di eliminazione dei mitocondri danneggiati), aumento delle specie reattive dell'ossigeno e maggiore frammentazione. Quando SIRT3 è stato sovraespresso in cellule trattate con etoposi — un agente che danneggia il DNA — la senescenza si è attenuata, la mitofagia è stata ripristinata e la funzione mitocondriale si è recuperata.

L'analisi trascrittomica più ampia ha confermato che SIRT3 influenza prevalentemente le vie di regolazione mitocondriale, rafforzando l'ipotesi che il controllo della qualità mitocondriale sia il meccanismo primario attraverso cui SIRT3 esercita la sua azione.

Questi risultati suggeriscono che strategie volte a mantenere o potenziare l'attività di SIRT3 nelle cellule ovariche potrebbero contribuire a preservare la salute follicolare e a prolungare la longevità riproduttiva. La ricerca si aggiunge inoltre alle crescenti evidenze che gli interventi senolitici e quelli mirati ai mitocondri possano essere rilevanti nell'invecchiamento riproduttivo. I limiti includono l'utilizzo di un modello animale e l'accesso al solo abstract.