Il farmaco combinato SRN-901 estende l'aspettativa di vita dei topi del 33% e riduce drasticamente la fragilità in uno studio condotto in età avanzata

L'invecchiamento è guidato da molteplici processi biologici interconnessi—infiammazione cronica, disfunzione mitocondriale, senescenza cellulare, deplezione di NAD+ e autofagia compromessa—nessuno dei quali viene adeguatamente affrontato da interventi a bersaglio singolo. SRN-901 è stato progettato esplicitamente per agire su diversi di questi percorsi simultaneamente, combinando un modulatore della via PI3K/Akt/mTOR (SRN-820), l'attivatore della mitofagia urolitina A, il flavonoide senolitico e antinfiammatorio quercetina, il precursore di NAD+ nicotinamide riboside (NR) e l'antiossidante acido alfa-lipoico in un'unica formulazione orale.

Lo studio ha arruolato 160 topi C57BL/6 (80 maschi, 80 femmine) a 15 mesi di età, portandoli fino a 18 mesi per modellare un intervento in fase avanzata della vita, per poi randomizzarli a SRN-901 (n=44), placebo (n=44), rapamicina (n=24), NMN (n=24) o NR (n=24). Tutti i gruppi sottoposti a gavage hanno ricevuto il trattamento sei giorni alla settimana. Gli animali sono stati mantenuti con una dieta occidentale ricca di grassi (45% kcal da grassi) per simulare le condizioni metaboliche umane. L'endpoint primario era l'età alla morte naturale o all'eutanasia umanitaria. Gli endpoint secondari includevano l'indice di fragilità (scoring validato a 24 parametri), la trascrittomica su sangue intero (RNA-seq; NovaSeq 6000; n=24/gruppo) e la metabolomica non mirata (UPLC-TripleTOF; n=12/gruppo).

I topi trattati con SRN-901 hanno raggiunto un aumento del 33% nella vita residua mediana rispetto al placebo (Cox HR=0,54; p<0,001). Anche la rapamicina ha prolungato significativamente la vita, mentre né NMN né NR da soli hanno raggiunto la significatività statistica—un risultato che gli autori interpretano come evidenza della superiorità del targeting multi-percorso rispetto alla supplementazione con un singolo precursore di NAD+ a questi dosaggi. I punteggi dell'indice di fragilità, normalizzati rispetto al basale pre-trattamento, sono saliti a 1,17 nei topi SRN-901 rispetto a 1,57 nei controlli al giorno 128, rappresentando un'attenuazione del 70% nella progressione della fragilità (p<0,001). L'incidenza tumorale è stata inoltre registrata all'autopsia tra i gruppi.

L'analisi trascrittomica condotta con DESeq2 ed edgeR ha identificato geni differenzialmente espressi (|log2FC|>1, p<0,05 aggiustato BH) arricchiti in percorsi correlati a infiammazione, apoptosi, riparazione del DNA e regolazione della longevità (KEGG mmu04211). La GSEA sui gene set Hallmark di MSigDB e il confronto incrociato con i database GenAge, SynergyAge e Aging Atlas hanno confermato firme molecolari rilevanti per l'invecchiamento. In particolare, sono stati modulati gene set associati alla patologia dell'Alzheimer—aprendo la possibilità di benefici legati alla neurodegenerazione. La profilazione metabolomica ha identificato alterazioni metaboliche legate all'età che erano attenuate da SRN-901, con gli animali trattati che mostravano un profilo metabolico più simile a quello di topi più giovani. L'upregolazione della biosintesi del glutatione e delle relative vie antiossidanti è emersa come un risultato di rilievo, coerente con l'inclusione di acido alfa-lipoico e urolitina A.

I risultati posizionano SRN-901 come un promettente candidato multi-bersaglio per la longevità, sebbene si applichino importanti avvertenze: lo studio è condotto esclusivamente su topi, è stato finanziato interamente da Seragon (lo sviluppatore del farmaco), l'identità precisa e il meccanismo d'azione di SRN-820 rimangono proprietari, e il contesto della dieta occidentale—pur essendo clinicamente rilevante—potrebbe non generalizzarsi a tutti i contesti alimentari. La traduzione sull'essere umano richiederà una replicazione indipendente, studi di bridging farmacocinetico e trial controllati randomizzati.