Il Talquetamab Mostra un Tasso di Risposta del 60% nei Pazienti Giapponesi con Mieloma Senza Tossicità Dose-Limitante

Il mieloma multiplo rimane una neoplasia difficile da trattare poiché quasi tutti i pazienti vanno incontro a recidiva, anche dopo le moderne terapie di combinazione. In Giappone, circa 4.000 decessi all'anno sono attribuiti al mieloma, e i pazienti che diventano refrattari a tutte e tre le principali classi di farmaci — inibitori del proteasoma, farmaci immunomodulatori e anticorpi anti-CD38 — presentano una sopravvivenza globale mediana di soli 12,4 mesi con tassi di risposta intorno al 30%. Meccanismi d'azione innovativi sono urgentemente necessari per questa popolazione refrattaria alle tre classi di farmaci.

Talquetamab è un anticorpo bispecifico umanizzato di prima classe che si lega simultaneamente a CD3 sui linfociti T e a GPRC5D sulle plasmacellule maligne, reindirizzando i linfociti T citotossici verso l'eliminazione delle cellule mielomatose. GPRC5D è espresso in misura elevata sulle plasmacellule ma ha un'espressione limitata nei tessuti normali, il che lo rende un bersaglio particolarmente interessante. Lo studio globale di Fase 1/2 MonumenTAL-1 ha stabilito due dosi raccomandate per la Fase 2 — 400 µg/kg settimanale (QW) e 800 µg/kg ogni due settimane (Q2W) — con tassi di risposta globale rispettivamente del 74,1% e del 71,7%. Questo studio giapponese di Fase 1 è stato progettato per confermare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia preliminare specificamente in una popolazione di pazienti giapponese.

Lo studio ha arruolato 15 pazienti in 6 centri in Giappone tra il maggio 2021 e una data di cutoff dei dati del 9 febbraio 2024. I pazienti sono stati suddivisi in tre coorti: la Coorte 1 ha ricevuto 135 µg/kg QW (n=4), la Coorte 2 ha ricevuto 400 µg/kg QW (n=5) e la Coorte 3 ha ricevuto 800 µg/kg Q2W (n=6). La popolazione era stata ampiamente pretrattata, con una mediana di 5,0 linee di terapia precedenti (range 2–16); il 73,3% aveva ricevuto una precedente terapia penta-farmaco, l'80% era refrattario alle tre classi di farmaci e il 20% aveva precedentemente ricevuto una terapia con cellule CAR-T diretta contro BCMA. Anomalie citogenetiche ad alto rischio erano presenti nel 66,7% dei pazienti.

Non sono state osservate tossicità dose-limitanti, decessi correlati al trattamento né riduzioni della dose o interruzioni correlate agli eventi avversi in alcuna coorte. Gli eventi avversi emergenti dal trattamento riportati con maggiore frequenza sono stati neutropenia (60,0%), linfopenia (53,3%) e sindrome da rilascio di citochine (46,7%), la maggior parte dei quali di Grado 1 o 2. Gli eventi avversi di interesse clinico correlati a GPRC5D — disgeusia, tossicità cutanea, disturbi delle unghie e secchezza delle fauci — erano tutti di Grado 2 o inferiore. L'analisi farmacocinetica ha confermato aumenti proporzionali alla dose nell'esposizione a talquetamab, coerenti con i dati globali, senza segnali inattesi di accumulo o immunogenicità.

Con un follow-up mediano di 9,0 mesi in tutte le coorti, il tasso di risposta globale (ORR; risposta parziale o migliore) è stato del 60,0% (IC 95%: 32,3%–83,7%). Le risposte sono state osservate nella Coorte 1 (135 µg/kg QW: 2/4 pazienti), nella Coorte 2 (400 µg/kg QW: 3/5 pazienti) e nella Coorte 3 (800 µg/kg Q2W: 4/6 pazienti). Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,1 mesi e la durata mediana della risposta non era stata raggiunta al momento dell'analisi. Questi risultati sono coerenti con quelli dello studio globale MonumenTAL-1, confermando che l'efficacia di talquetamab si estende alle diverse popolazioni etniche e supportando la sua applicazione regolatoria e clinica in Giappone per il mieloma multiplo recidivato/refrattario (RRMM) pesantemente pretrattato.