La PET per la tau supera gli esami del sangue nel monitoraggio del declino cognitivo precoce nell'Alzheimer

Dimostrare che un trattamento modifica genuinamente il decorso della malattia di Alzheimer—piuttosto che alterare semplicemente un biomarcatore—richiede di evidenziare che le variazioni del biomarcatore a livello individuale si associano al miglioramento clinico. Tuttavia, questo tipo di correlazione contestuale tra biomarcatore e cognitività viene raramente riportato. Questo studio del programma A4/LEARN si è proposto di quantificare esattamente tali relazioni nella malattia di Alzheimer preclinica, con particolare attenzione al tau fosforilato in posizione 217 nel plasma (p-tau217) e alla PET tau con flortaucipir (18F) in molteplici regioni cerebrali.

Lo studio si è basato su dati longitudinali di 1.707 adulti anziani cognitivamente integri (età 65–85), di cui 1.169 con PET amiloide elevata (Aβ+). Un sottostudio di PET tau ha incluso 443 partecipanti con un massimo di cinque scansioni nell'arco di un follow-up mediano di 4,8 anni. La cognitività è stata misurata tramite il Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC). Modelli misti longitudinali congiunti bayesiani hanno stimato le correlazioni tra le traiettorie individuali di PET tau, p-tau217 plasmatico e PACC.

Per la PET tau, 22 delle 28 regioni cerebrali hanno mostrato un accumulo significativo nei partecipanti Aβ+ entro 36 mesi. Il giro temporale inferiore ha evidenziato la dimensione dell'effetto maggiore (ES=1,12). Quindici regioni, tra cui il giro temporale medio e il lobulo parietale inferiore, hanno mostrato un'accelerazione significativa dell'accumulo nel tempo, mentre la corteccia entorinale ha presentato il tasso istantaneo più elevato al basale. In modo cruciale, le variazioni della PET tau nelle regioni frontoparietali si sono correlate fortemente con il declino cognitivo contestuale: precuneo ρ=−0,65, lobulo parietale superiore ρ=−0,64, corteccia frontale media caudale ρ=−0,63 e cuneo ρ=−0,68. Queste robuste correlazioni contestuali collocano la PET tau come biomarcatore in tempo reale della progressione della malattia.

Il p-tau217 plasmatico ha raccontato una storia diversa. Il p-tau217 al basale è risultato uno dei predittori più forti del futuro declino cognitivo (ρ=−0,47), secondo solo alla PET tau della corteccia entorinale (ρ=−0,55). Tuttavia, le variazioni longitudinali del p-tau217 plasmatico non si sono associate alle variazioni contestuali del PACC nel sottostudio di PET tau (ρ=−0,03), e solo in modo modesto nella coorte plasmatica Aβ+ completa (ρ=−0,24). Il p-tau217 plasmatico ha inoltre mostrato una decelerazione significativa nel tempo nei partecipanti Aβ+ (χ²=21,7, p<0,001), coerente con un effetto plateau osservato in lavori precedenti.

Questi risultati hanno implicazioni dirette per la progettazione degli studi clinici. Il p-tau217 plasmatico è efficiente per lo screening e la stratificazione dei partecipanti prima dell'avvio di uno studio. La PET tau, in particolare nelle regioni frontoparietali, è più adatta a fungere da misura di esito contestuale che riflette se un trattamento sta rallentando in tempo reale la progressione patologica parallelamente al beneficio cognitivo. Insieme, i due biomarcatori sono complementari: uno predice, l'altro monitora. Per gli studi che testano terapie modificanti la malattia, la pre-specificazione di analisi di mediazione che colleghino le variazioni della PET tau agli esiti clinici potrebbe rafforzare sostanzialmente l'evidenza di una vera modificazione della malattia.