I grovigli di Tau liberano sequenze di DNA nascoste che uccidono le cellule cerebrali

La malattia di Alzheimer colpisce decine di milioni di persone nel mondo, eppure le terapie mirate alla neurotossicità degli aggregati della proteina tau rimangono in gran parte inefficaci. Comprendere esattamente come la tau uccide i neuroni è essenziale per sviluppare trattamenti migliori, e questo studio pubblicato su Nature Neuroscience offre una nuova e straordinaria risposta meccanicistica.

I ricercatori hanno utilizzato il modello murino transgenico PS19, che sovraesprime una proteina tau umana mutante associata alle tauopatie. Hanno studiato come gli aggregati di tau, una volta formatisi all'interno dei neuroni, diano avvio a una cascata che porta alla morte cellulare. La scoperta centrale è che gli aggregati di tau si legano strettamente alla cromatina modificata da H3K9me3 — un marcatore epigenetico fondamentale per mantenere compattata l'eterocromatina. Sequestrando questo marcatore lontano dalla proteina eterocromatina 1 (HP1), gli aggregati di tau destabilizzano il denso compattamento dell'eterocromatina costitutiva.

Questa disruzione strutturale riattiva gli elementi trasponibili — sequenze di DNA antiche e ripetitive normalmente silenziose all'interno dell'eterocromatina. Una volta risvegliati, questi elementi producono Z-RNA, una struttura RNA a elica sinistrorsa. Lo Z-RNA viene rilevato dal sensore immunitario innato ZBP1 (Z-DNA-binding protein 1), che, una volta attivato, innesca una forma di morte cellulare programmata di natura infiammatoria. Il risultato è la perdita neuronale e il declino cognitivo caratteristici delle tauopatie.

In modo cruciale, i ricercatori hanno validato la rilevanza clinica dimostrando una relazione inversa tra l'espressione di ZBP1 nei neuroni eccitatori e i punteggi cognitivi in pazienti umani affetti da Alzheimer. L'elemento più convincente è che il knockout parziale del gene Zbp1 in topi transgenici tau anziani (di 24 mesi) ha recuperato in modo significativo i deficit cognitivi, dimostrando che l'inibizione di ZBP1 ha un autentico potenziale terapeutico.

Tra i limiti si segnala che i risultati sono principalmente preclinici, che il sommario completo si basa sul solo abstract, e che la traduzione dell'inibizione di ZBP1 in modo sicuro sull'uomo richiederà uno sviluppo attento, dato il ruolo di ZBP1 nell'immunità antivirale. Ciononostante, questo lavoro identifica un meccanismo nuovo e aggredibile farmacologicamente che collega la patologia tau alla neurodegenerazione.