L'esercizio troppo intenso invia particelle dannose per il cervello dal muscolo all'ippocampo

L'esercizio fisico è ampiamente celebrato per i suoi benefici cognitivi e sulla longevità, ma questo studio mette in discussione l'idea che fare di più sia sempre meglio. I ricercatori dello Xiangya Hospital, Central South University, hanno indagato le ragioni per cui un esercizio fisico vigoroso ed eccessivo può compromettere la funzione cognitiva — un fenomeno osservato negli atleti e nei modelli animali, ma poco compreso a livello molecolare.

Lo studio ha riscontrato che un esercizio fisico vigoroso ed eccessivo provoca un accumulo di lattato nei muscoli, il quale stimola le cellule muscolari scheletriche a secernere una sottopopolazione distinta di vescicole di derivazione mitocondriale (MDV). Denominate otMDV, queste particelle si caratterizzano per un contenuto insolitamente elevato di DNA mitocondriale (mtDNA) e presentano sulla superficie una proteina chiamata fattore attivante le piastrine (PAF). A differenza delle MDV normali, le otMDV migrano preferenzialmente verso i neuroni ippocampali — una regione cerebrale fondamentale per la memoria e l'apprendimento.

Una volta all'interno dei neuroni ippocampali, le otMDV agiscono come «impostori mitocondriali», spiazzando i mitocondri funzionali del neurone attraverso due meccanismi complementari. In primo luogo, l'elevato contenuto di mtDNA rilasciato dalle otMDV attiva la via di segnalazione immunitaria innata cGAS-STING, che sopprime il membro 5 della famiglia delle chinesine (KIF5), un motore molecolare essenziale per il trasporto dei mitocondri verso le sinapsi. In secondo luogo, il marker di superficie PAF delle otMDV coopera con la sintafilina — una proteina di ancoraggio mitocondriale — per occupare i siti di aggancio sinaptici, bloccando fisicamente i mitocondri sani dal rifornire di energia le zone in cui è maggiormente necessaria. L'effetto combinato è una crisi energetica sinaptica, la perdita di sinapsi e la disfunzione cognitiva.

In modo significativo, il blocco della migrazione delle otMDV mediante un anticorpo neutralizzante il PAF ha protetto dalla perdita sinaptica e dal deterioramento cognitivo nei modelli animali. I dati sull'uomo hanno inoltre mostrato che gli individui con livelli circolanti elevati di otMDV presentavano deficit cognitivi misurabili, conferendo ulteriore valore traslazionale ai risultati.

Questi risultati ridefiniscono la relazione dose-risposta tra intensità dell'esercizio e salute cerebrale, suggerendo l'esistenza di una soglia superiore oltre la quale si verificano effetti dannosi. L'identificazione del PAF come bersaglio farmacologico apre una potenziale strada terapeutica per la protezione della funzione cognitiva negli atleti in sovrallenamento o nelle popolazioni esposte a stress fisico estremo.