Due Ondate di Cellule Mimetiche Timiche Rivelano Come Si è Evoluta la Tolleranza Immunitaria

La tolleranza immunitaria centrale — il processo attraverso cui il timo elimina i linfociti T autoreattivi — dipende in parte da speciali 'cellule mimetiche' che assumono l'identità dei tessuti periferici all'interno del microambiente timico. Nonostante siano riconosciute istologicamente da oltre un secolo, le origini dello sviluppo e la storia evolutiva di queste cellule erano in gran parte sconosciute. Questo studio fondamentale pubblicato su Nature da Nusser, Thomas, Zhang e colleghi mappa sistematicamente come e quando le cellule mimetiche timiche compaiono nei topi, e ne traccia le radici evolutive attraverso diverse specie di vertebrati.

Utilizzando il sequenziamento dell'RNA a singola cellula (scRNA-seq), il bulk RNA-seq con analisi di arricchimento competitivo, la tracciatura di lignaggio con CRISPR–Cas9 e l'ibridazione in situ dell'RNA, gli autori hanno profilato le cellule epiteliali timiche (TEC) EPCAM+CD45− al giorno embrionale 15.5, alla nascita (P0) e al giorno postnatale 28 (P28) nei topi. Hanno identificato 11 tipi di cellule mimetiche e hanno rilevato che compaiono in due ondate temporalmente distinte. Le cellule mimetiche prenatali — incluse quelle che mimano il muscolo, gli ionociti, le cellule caliciformi e le cellule ciliate — sono rilevabili intorno alla nascita e persino in fase embrionale. Le cellule mimetiche postnatali — incluse quelle che assomigliano alle popolazioni enteroepatiche e ai cheratinociti cutanei — emergono solo dopo la nascita, in correlazione con l'espansione dei pool di progenitori TEC postnatali.

Per analizzare i requisiti genetici, il gruppo ha studiato diversi modelli genetici: la delezione condizionale di Foxn1 e Ascl1, una variante ipomorfica di FOXN1 e la sovraespressione di BMP4 e FGF7. Queste manipolazioni hanno alterato selettivamente le popolazioni di cellule mimetiche postnatali, lasciando sostanzialmente intatte quelle prenatali, confermando che le due ondate rispondono a segnali molecolari distinti. La codifica di lignaggio ha dimostrato che, sebbene le TEC canoniche e quelle mimetiche esprimano Foxn1 durante lo sviluppo, le cellule mimetiche postnatali derivano preferenzialmente da progenitori postnatali, mentre le cellule mimetiche precoci — come quelle ciliate e muscolari — si diramano prima nel corso dello sviluppo e dipendono meno da FOXN1.

Una significativa dimensione evolutiva è emersa dagli esperimenti in cui il gene Foxn1 del topo è stato sostituito con geni ortologhi provenienti dal cefalocordato anfiosso (Foxn4) e da un pesce cartilagineo (Foxn4 e Foxn1). Le cellule mimetiche prenatali, come quelle ciliate, si formavano anche in assenza di FOXN1, mentre le cellule mimetiche postnatali, come quelle enteroepatiche, richiedevano FOXN1, specifico dei vertebrati. In modo sorprendente, l'analisi del timo dei pesci cartilaginei e del timoide delle lamprede — vertebrati privi di mascella dotati di un sistema immunitario adattativo alternativo (basato sui VLR) — ha rivelato cellule che esprimono geni fegato-specifici come la transtirretina, suggerendo che la tolleranza verso tessuti evolutivamente antichi preceda il lignaggio dei vertebrati gnatostomi.

Nel loro insieme, questi risultati propongono un modello evolutivo in cui la riprogrammazione successiva delle reti genetiche dell'epitelio timico — ancorata alla comparsa e alla specializzazione di FOXN1 — avrebbe consentito l'incorporazione graduale di nuove identità tessuto-mimetiche nel microambiente timico. Ciò avrebbe permesso alla tolleranza immunitaria di tenere il passo con le innovazioni tissutali specifiche dei vertebrati, come il fegato. Nell'ambito della longevità e della medicina delle malattie autoimmuni, comprendere come le popolazioni di cellule mimetiche si instaurano e si mantengono potrebbe orientare strategie volte a ripristinare o potenziare la tolleranza centrale nei timi senescenti o nelle malattie autoimmuni.