La proteina VPS35 agisce come sensore cellulare dei ROS per controllare la funzione mitocondriale

Le specie reattive dell'ossigeno (ROS) sono essenziali per la normale funzione cellulare, ma diventano tossiche ad alti livelli, contribuendo allo sviluppo di tumori e malattie neurodegenerative. Sebbene i mitocondri siano noti come principali produttori di ROS, i meccanismi con cui le cellule rilevano e controllano i livelli di ROS sono rimasti poco compresi. I ricercatori del Massachusetts General Hospital hanno utilizzato avanzate tecniche di screening CRISPR per identificare quali, tra oltre 25.000 proteine cellulari contenenti l'aminoacido cisteina, potrebbero fungere da sensori di ROS.

Il team ha scoperto che VPS35, un componente centrale del complesso di traffico proteico Retromer, contiene due residui di cisteina critici (Cys653 e Cys673) che vengono ossidati quando i livelli cellulari di perossido di idrogeno aumentano. Questa ossidazione causa il distacco di VPS35 dalle membrane cellulari, compromettendo il normale traffico di proteine verso la superficie cellulare. Soprattutto, ciò determina una localizzazione errata di SLC7A1, un trasportatore di aminoacidi essenziale per la sintesi proteica mitocondriale.

Quando VPS35 viene ossidato, la traduzione mitocondriale diminuisce significativamente, mentre la produzione proteica citosolicarimane invariata. Questa riduzione selettiva della sintesi proteica mitocondriale abbassa efficacemente la produzione di ROS, creando un circuito di retroazione protettivo. I ricercatori hanno testato questo meccanismo su oltre 40 linee cellulari tumorali rappresentative di 18 diversi tipi di tessuto, riscontrando effetti consistenti quando la traduzione mitocondriale veniva inibita.

Le implicazioni cliniche sono rilevanti per il trattamento del cancro. Lo studio ha rilevato che le pazienti con carcinoma ovarico e livelli più bassi di VPS35 sviluppavano più rapidamente resistenza alla chemioterapia a base di platino. In modelli di laboratorio, la riduzione dei livelli di VPS35 o l'espressione di mutanti che mimano l'ossidazione conferiva resistenza al cisplatin e ad altri farmaci antitumorali che generano ROS. Ciò suggerisce che i tumori possano sfruttare questo meccanismo protettivo naturale per sopravvivere alla chemioterapia.

Sebbene questa ricerca fornisca informazioni cruciali sulla regolazione cellulare dei ROS, i risultati provengono principalmente da studi su colture cellulari e richiedono validazione attraverso studi clinici sull'uomo. Il lavoro apre nuove prospettive per comprendere come le cellule bilancino lo stress ossidativo benefico rispetto a quello dannoso, e potrebbe portare allo sviluppo di strategie per superare la resistenza alla chemioterapia.