Le donne sono meno fragili a 80 anni ma più fragili a 100 — L'infiammazione racconta la storia

Il paradosso sesso-fragilità — l'osservazione che le donne vivono più a lungo degli uomini eppure presentano un maggiore carico di fragilità — ha a lungo disorientato i gerontologi. Questo studio di ricercatori italiani dell'Università di Milano e degli istituti IRCCS offre una delle esplorazioni biologiche più dettagliate del paradosso fino ad oggi, utilizzando una coorte longitudinale decennale di 452 soggetti reclutati nella comunità (315 donne, 137 uomini, età 43–114 anni) suddivisi in tre fasce d'età: ≤80 anni, 81–99 anni e ≥100 anni (centenari).

La fragilità è stata quantificata tramite un Frailty Index (FI) validato a 47 voci, che aggrega deficit in ambito fisico, cognitivo, funzionale e sintomatologico. I risultati hanno evidenziato un chiaro aumento del FI correlato all'età nell'intera coorte (p<0,001). Tuttavia, il confronto per sesso all'interno delle fasce d'età ha prodotto un pattern sorprendente: le donne ≤80 anni presentavano una fragilità significativamente inferiore rispetto agli uomini (FI 0,14 vs. 0,21, p<0,001); le donne tra 81 e 99 anni non mostravano differenze significative rispetto agli uomini (FI 0,22 vs. 0,24, p=0,14); e le donne centenarie tendevano a una maggiore fragilità rispetto agli uomini centenari (FI 0,55 vs. 0,48, p=0,06). Questa inversione del vantaggio di fragilità tra i gruppi d'età rappresenta uno dei principali contributi empirici dell'articolo.

I biomarcatori infiammatori sono stati misurati nel plasma tramite ELISA di nuova generazione (piattaforma Ella/Simple Plex), rilevando IFN-γ, IL-10, IL-6, IL-1β, TNF-α, TNFR1, sTREM-1, sTREM-2 e neurofilament light chain (NfL). Gli uomini di età ≤80 anni mostravano concentrazioni significativamente più elevate di IL-10 (p=0,04), IL-6 (p=0,04), TNF-α (p=0,02) e sTREM-1 (p=0,02) rispetto alle donne della stessa fascia d'età. Nel gruppo 81–99 anni, gli uomini mantenevano livelli significativamente più alti di IL-6 (p=0,04), TNFR1 (p=0,004) e sTREM-1. Tra i centenari, NfL — un marcatore di neurodegenerazione — risultava significativamente più basso negli uomini, suggerendo un minor carico neuroinfiammatorio nei sopravvissuti maschi che raggiungono i 100 anni.

La regressione lineare multipla ha confermato che la maggior parte dei biomarcatori era associata in modo indipendente sia all'età sia alla fragilità (FI log-trasformato), ma la direzione e l'intensità di tali associazioni differivano in base al sesso. Questa divergenza sesso-specifica nell'architettura dell'inflammaging suggerisce che uomini e donne seguano traiettorie immunologiche distinte nel corso dell'invecchiamento: gli uomini sviluppano una risposta pro-infiammatoria più aggressiva e precoce, mentre le donne possono sostenere un'infiammazione di grado più lieve per un periodo più lungo prima che essa si intensifichi nelle fasi terminali della vita. Ciò potrebbe contribuire a spiegare perché gli uomini muoiano prima per malattie acute su base infiammatoria (eventi cardiovascolari, ictus), mentre le donne accumulino condizioni croniche invalidanti nel corso di un'aspettativa di vita più lunga.

Le implicazioni cliniche e scientifiche sono rilevanti. La constatazione che biomarcatori infiammatori come IL-6, TNFR1 e sTREM-1 siano stabilmente elevati negli uomini tra la mezza età e l'età adulta avanzata, pur presentando questi una fragilità inferiore, mette in discussione i semplici modelli causa-effetto dell'inflammaging. Ciò suggerisce che le donne siano più sensibili al declino funzionale indotto dall'infiammazione, oppure che il loro vantaggio in termini di sopravvivenza derivi in parte da una risposta immunitaria più regolata (sebbene alla fine più costosa). Gli autori auspicano l'adozione di intervalli di riferimento dei biomarcatori stratificati per sesso e di target terapeutici sesso-specifici negli interventi anti-invecchiamento, un'indicazione pratica per i clinici che progettano protocolli di longevità.