La mezza età femminile è la finestra critica per la prevenzione dell'Alzheimer

Il morbo di Alzheimer colpisce oltre 55 milioni di persone nel mondo, con proiezioni che superano i 150 milioni entro il 2050. Le donne ne sono colpite in misura sproporzionata: rappresentano quasi due terzi di tutti i casi di AD, e il rischio nel corso della vita per una donna di 45 anni è di circa 1 su 5—il doppio rispetto a un uomo della stessa età. L'AD è la principale causa di morte nelle donne con più di 65 anni e l'unica grande malattia neurodegenerativa correlata all'età che uccide più donne che uomini. Questa revisione della dott.ssa Lisa Mosconi del Weill Cornell sostiene che processi biologici specifici del sesso femminile, e non solo la maggiore longevità relativa, sono alla base di queste disparità, e che l'invecchiamento neuroendocrino nella mezza età rappresenta il bersaglio preventivo più concreto identificato fino ad oggi.

Le meta-analisi dei dati aggregati sull'incidenza evidenziano un rischio di AD in eccesso nelle donne a livello globale, modesto ma consistente (HR 1,12, 95% CI 1,02–1,23), con una disparità molto più pronunciata nei paesi a basso e medio reddito (HR 1,73, 95% CI 1,25–2,39). Sebbene alcuni studi individuali non riportino differenze di sesso nell'incidenza, studi con partecipanti più anziani (75+) e periodi di follow-up più lunghi—come il Kungsholmen Project in Svezia e la coorte PAQUID in Francia—rilevano costantemente un'incidenza di AD più elevata nelle donne. La revisione sottolinea che concentrarsi esclusivamente sull'incidenza in tarda età non tiene conto dei processi biologici specifici del sesso femminile che si manifestano prima, già nella mezza età, poiché la patologia dell'AD (deposizione di amiloide-β, grovigli di tau, neurodegenerazione) potrebbe iniziare tra i 45 e i 65 anni, molto prima della comparsa dei sintomi intorno ai 72 anni.

La transizione verso la menopausa, che si verifica tipicamente tra i 51 e i 52 anni, coincide precisamente con l'inizio di questa fase preclinica dell'AD e con l'aumento del rischio nel corso della vita nelle donne. La perdita di estradiolo in menopausa rimuove un meccanismo neuroprotettivo fondamentale: l'estradiolo normalmente riduce l'infiammazione, sopprime la fosforilazione della tau, potenzia il processamento non amiloidogenico dell'APP e riduce la neurotossicità dell'Aβ. Contemporaneamente, l'aumento di FSH e LH favorisce i processi amiloidogenici. Gli studi sui biomarcatori condotti su donne in mezza età stratificate per stato menopausale mostrano che le donne in postmenopausa (e in misura minore in perimenopausa) presentano un carico significativamente maggiore di amiloide e tau cerebrali, un metabolismo cerebrale del glucosio più basso, volumi ridotti di sostanza grigia e bianca nelle regioni vulnerabili all'AD, alterata produzione mitocondriale di ATP e un maggiore carico di iperintensità della sostanza bianca rispetto alle donne in premenopausa e agli uomini della stessa età—anche dopo aggiustamento statistico per l'età.

Alcune variabili specifiche della storia riproduttiva modulano significativamente questo rischio. Le meta-analisi condotte su oltre 5 milioni di donne mostrano che una menopausa tardiva (dopo i 55 anni) è associata a un rischio di AD ridotto del 33% e a un rischio di demenza per tutte le cause ridotto del 13%. Al contrario, la menopausa precoce comporta un rischio di demenza aumentato del 37%, l'insufficienza ovarica prematura un aumento del 18%, e l'ovariectomia bilaterale prima dei 45 anni fino al 70% di rischio aumentato in alcuni studi (con un aumento complessivo dell'8% a qualsiasi età). Le donne con PCOS hanno sviluppato la demenza quasi due decenni prima rispetto ai controlli abbinati in una coorte canadese basata sulla popolazione. Una vita riproduttiva più breve (≤34 anni) è associata a un rischio di demenza aumentato del 14% (RR 1,14, 95% CI 1,05–1,24), mentre periodi più lunghi (≥38 anni) conferiscono un rischio ridotto del 9% (RR 0,91, 95% CI 0,83–0,99).

Sul fronte degli interventi, le prove relative alla terapia ormonale della menopausa (MHT) sono contrastanti ma promettenti dal punto di vista della direzione quando si considera il momento di avvio. Il Women's Health Initiative Memory Study (WHIMS) ha evidenziato effetti neutri o dannosi quando la MHT veniva iniziata in tarda età (>10 anni dopo la menopausa). Al contrario, studi osservazionali e sottostudi su biomarcatori da RCT indicano che l'avvio della MHT nella mezza età è associato a un rischio ridotto di AD e demenza, in particolare nelle donne sottoposte a isterectomia o ovariectomia. I modulatori selettivi del recettore degli estrogeni (SERM), come il tamoxifene, e gli inibitori steroidei dell'aromatasi sono anch'essi associati a una ridotta incidenza di AD nelle analisi basate su Medicare, possibilmente attraverso la neuroprotecuzione mediata da ERβ e una lieve attività androgenica, rispettivamente. La revisione si conclude invocando l'avvio di grandi trial randomizzati che testino la MHT nelle donne in mezza età, la stratificazione degli individui a rischio basata sui biomarcatori e un cambiamento di paradigma fondamentale: trattare l'invecchiamento neuroendocrino femminile nella mezza età come una finestra di rischio per l'AD distinta, limitata nel tempo e potenzialmente modificabile, anziché come un epifenomeno dell'invecchiamento.