Le Tue Cellule Immunitarie Governano Anche il Cuore, il Cervello e il Metabolismo

Per decenni, l'immunologia è stata definita dal suo mandato difensivo — combattere i patogeni, eliminare le cellule danneggiate e risolvere l'infiammazione. Questa revisione fondamentale pubblicata su <em>Science</em> da Nahrendorf, Ginhoux e Swirski mette in discussione questa prospettiva in modo radicale. Attingendo a un'ampia panoramica di recenti studi sperimentali, gli autori sostengono che i leucociti non sono semplici facilitatori periferici della fisiologia, ma protagonisti centrali, integrati in ogni sistema d'organo e deputati a funzioni essenziali per la vita indipendentemente da qualsiasi minaccia infettiva.

Nel sistema nervoso, le evidenze sono sorprendenti. La microglia — i macrofagi residenti nel cervello — pota le connessioni sinaptiche durante il primo sviluppo postnatale, modellando i circuiti visivi del talamo. Regola inoltre l'equilibrio tra gli input sinaptici eccitatori e inibitori tramite IL-6, influenzando direttamente la formazione della memoria. Le cellule T regolatorie meningee producono encefalina, un oppioide endogeno che sopprime la trasmissione del dolore. Le cellule T nella milza producono acetilcolina — un classico neurotrasmettitore — per attenuare il TNFα dei macrofagi, e popolazioni distinte di cellule B produttrici di acetilcolina regolano la produzione di leucociti nel midollo osseo. I monociti che si infiltrano nella corteccia prefrontale, nell'amigdala e nell'ippocampo modulano l'ansia e il comportamento sociale tramite IL-1 e IL-6, mentre dopo un infarto del miocardio, i monociti che migrano verso il cervello aumentano il sonno a onde lente tramite TNFα per favorire la guarigione cardiaca.

I risultati cardiovascolari sono ugualmente convincenti. I macrofagi cardiaci si connettono fisicamente ai cardiomiociti attraverso giunzioni comunicanti di connessina-43, facilitando lo scambio ionico che supporta un'efficiente ripolarizzazione elettrica. Quando questi macrofagi vengono eliminati nei topi, la conduzione atrioventricolare viene bloccata e la frequenza cardiaca rallenta fino a livelli letali. Separatamente, i cardiomiociti eliminano i mitocondri esauriti in vescicole avvolte da membrane chiamate exopheres, che i macrofagi vicini ingeriscono ed eliminano — un processo di controllo della qualità la cui perturbazione porta a un deterioramento del rilassamento miocardico, caratteristico dello scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (HFpEF). Nella parete arteriosa, i macrofagi intimali embrionali estendono i dendriti tra le cellule endoteliali nel flusso sanguigno per prevenire il deposito di fibrina e trombina; la loro eliminazione causa microembolismi periferici nei topi.

Nel sistema gastrointestinale e metabolico, i macrofagi residenti nella muscularis externa intestinale secernono BMP2 per attivare i neuroni enterici, che a loro volta producono CSF-1 per sostenere la sopravvivenza dei macrofagi — un circuito bidirezionale che governa la peristalsi del colon ed è ulteriormente modulato dal microbiota intestinale. I macrofagi del colon estendono protrusioni simili a palloncini nell'epitelio per campionare i fluidi luminali e intercettare i metaboliti fungini tossici prima che possano danneggiare i colonociti. Nel fegato, le cellule di Kupffer periportali che esprimono MARCO e IL-10 — il cui sviluppo dipende dal batterio intestinale Odoribacteraceae e dal suo postbiotico acido isoallolitocolico — fungono da checkpoint anti-infiammatorio a livello della vena porta. Nel tessuto adiposo, i macrofagi Cx3cr1+ nel grasso bruno regolano l'innervazione simpatica e la termogenesi basale, mentre i macrofagi LYVE+ nel grasso bianco controllano la ramificazione vascolare e il deposito lipidico tramite PDGFcc.

Le sezioni muscoloscheletrica ed endocrina aggiungono ulteriore ampiezza. I macrofagi muscolari sintetizzano e rilasciano glutammato per attivare le cellule satellite per la riparazione muscolare, mentre una popolazione distinta di macrofagi elimina i detriti derivati dai neutrofili per prevenire la fibrosi dopo i danni indotti dall'esercizio fisico. Nell'osso, gli osteoclasti — essi stessi cellule della linea dei macrofagi — orchestrano il riassorbimento in concerto con gli osteoblasti. Nel sistema endocrino, i macrofagi nella ghiandola surrenale regolano la produzione di glucocorticoidi, e i macrofagi testicolari supportano la sintesi del testosterone. La revisione conclude osservando che il sistema immunitario regola anche il proprio sviluppo attraverso il crosstalk ematopoietico, incluse le cellule B produttrici di acetilcolina che governano la produzione del midollo osseo. Nel complesso, questi risultati richiedono una riconcettualizzazione dell'immunità come regolatore fisiologico sistemico, con implicazioni per praticamente ogni ambito della medicina.