I ricercatori hanno utilizzato lo screening CRISPR su scala genomica combinato con la profilazione trascrittomica, epigenomica e proteomica per identificare BAP1 come partner sintetico-letale con gli inibitori di CDK4/6 nei tumori epatobiliari. Sotto un'inibizione prolungata di CDK4/6, la deubiquitinasi BAP1 rimuove il segno istonico H2AK119ub al promotore di TCF4, attivando la segnalazione WNT e EMT per spingere le cellule tumorali verso uno stato staminale e tollerante al farmaco. Il blocco di BAP1 per via genetica o farmacologica ha migliorato in modo significativo l'efficacia di abemaciclib in diversi modelli tumorali murini e in organoidi derivati da pazienti. Questi risultati svelano una via di fuga epigenetica che le cellule tumorali sfruttano per sopravvivere alla terapia con inibitori di CDK4/6, e indicano l'inibizione di BAP1 come una strategia di combinazione clinicamente perseguibile.
