Cancer ResearchL'analogo ceramide LCL768 uccide il cancro alla testa e al collo privando i mitocondri di fumarato
I ricercatori della MUSC hanno scoperto che un composto ceramidico sintetico chiamato LCL768 uccide le cellule del carcinoma a cellule squamose della testa e del collo (HNSCC) innescando un processo di riciclaggio mitocondriale autodistruttivo chiamato mitofagia. Il farmaco agisce attivando l'enzima CerS1, che produce C18-ceramide all'interno dei mitocondri. Questo richiede che la proteina DRP1 venga modificata chimicamente (nitrosilata), il che unisce insieme le membrane del reticolo endoplasmatico e dei mitocondri. In modo cruciale, LCL768 riduce anche i livelli di un metabolita chiamato fumarato. Quando il fumarato è basso, un enzima chiave del riciclaggio chiamato PARKIN viene attivato, amplificando la mitofagia. In modelli tumorali su topo, LCL768 ha soppresso significativamente la crescita tumorale, e questo effetto è stato annullato quando il fumarato è stato somministrato esternamente, confermando la deplezione del fumarato come meccanismo d'azione critico.
