I trapianti di fegato di maiale mostrano promesse come terapia ponte in un innovativo studio multiomico

L'insufficienza epatica acuta uccide migliaia di pazienti ogni anno, che non riescono a sopravvivere all'attesa di un organo donatore. I fegati di maiale geneticamente modificati, utilizzati come dispositivi di supporto esterno temporaneo, potrebbero fungere da ponte salva-vita — ma il sistema immunitario umano scatena un attacco violento contro i tessuti estranei. Comprendere nei dettagli molecolari tale risposta è essenziale per rendere la terapia con xenotrapianti clinicamente praticabile.

I ricercatori hanno eseguito la circolazione incrociata extracorporea del fegato (ELC) in cinque procedure su quattro soggetti umani in morte cerebrale, facendo circolare il sangue umano attraverso fegati di maiale geneticamente modificati collegati esternamente. Per mappare le interazioni ospite-xenotrapianto risultanti, il team ha condotto un'analisi proteomica, lipidomica e metabolomica longitudinale su 64 campioni di sangue, combinata con la trascrittomica spaziale e l'istologia di 25 biopsie di fegato suino e 3 biopsie di fegato umano — uno dei profili multiomica più completi della xenotrapiantologia fino ad oggi.

La trascrittomica spaziale ha rivelato una drammatica invasione immunitaria: macrofagi infiammatori e neutrofili umani si sono progressivamente infiltrati nel tessuto epatico suino, mentre le cellule di Kupffer e i linfociti T porcini nativi sono scomparsi. In modo rilevante, le vie del complemento umano risultavano soppresse, mentre il complemento suino era paradossalmente elevato. Le proteine della fase acuta del maiale e i fattori della coagulazione sono aumentati nel tempo. La trombocitopenia grave — una pericolosa perdita di piastrine — è stata una complicanza costante, riconducibile all'accumulo di piastrine umane attorno alle cellule endoteliali suine attivate che esprimevano livelli crescenti di fattore di von Willebrand, insieme ad aggregati di macrofagi, neutrofili ed epatociti.

Nonostante l'aggressione immunitaria, i fegati suini hanno fornito un supporto epatico significativo: la bilirubina è stata eliminata, le apolipoproteine sono state sintetizzate e il metabolismo energetico è stato mantenuto, sebbene i livelli lipidici circolanti siano rimasti depressi in condizioni di anepatia.

Questi risultati definiscono specifici bersagli cellulari e molecolari — tra cui la disregolazione del complemento, le interazioni piastrine-endotelio e l'espressione del fattore di von Willebrand — che la futura ingegneria genetica dei maiali donatori dovrà affrontare per rendere la terapia ELC sicura per l'uso clinico.