Mitochondrien spielen nach ischämischem Schlaganfall sowohl die Rolle des Bösewichts als auch die des Helden

Ischämischer Schlaganfall ist die zweithäufigste Todesursache und die dritthäufigste Ursache für Behinderungen weltweit. Die zentrale Pathologie besteht in einem akuten Energieversagen, wenn ein arterieller Verschluss die neurovaskuläre Einheit von Glucose und Sauerstoff abschneidet und dadurch einen ATP-Kollaps, ein Versagen des Ionengradienten, eine exzitotoxische Calciumüberladung sowie massiven oxidativen Stress auslöst. Reperfusion ist zwar notwendig, verstärkt aber paradoxerweise die mitochondriale ROS-Produktion durch reversen Elektronentransfer am Komplex I, was einen destruktiven oxidativen Burst erzeugt, der mitochondriale DNA, Membranen und Proteine schädigt.

Dieser Review von Yang et al. aus dem Jahr 2025 untersucht systematisch zwei gegensätzliche, aber miteinander verknüpfte mitochondriale Prozesse beim Schlaganfall. Der erste – die Rolle als „Feind" – umfasst dysfunktionale Mitochondrien, die schadensassoziierte molekulare Muster (DAMPs) wie mtDNA, Cytochrom c, Cardiolipin und ATP in das Zytoplasma und den extrazellulären Raum freisetzen. Dies geschieht über drei wesentliche Permeabilisierungsmechanismen: die Öffnung der mitochondrialen Permeabilitätstransitionspore (mPTP), die BAX/BAK-Oligomerisierung mit daraus resultierender Permeabilisierung der äußeren Membran sowie die Gasdermin-D-Porenbildung. Die freigesetzten Fragmente aktivieren Mustererkennungsrezeptoren, darunter den cGAS-STING-Signalweg (der eine interferongetriebene Entzündung auslöst), die NLRP3- und AIM2-Inflammasome (die IL-1β und IL-18 produzieren) sowie Toll-like-Rezeptoren. Die daraus resultierende neuroinflammatorische Kaskade schädigt Neuronen, stört die Blut-Hirn-Schranke und beschleunigt die Infarktausdehnung über die gesamte neurovaskuläre Einheit.

Der zweite Prozess – die Rolle als „Freund" – beinhaltet, dass benachbarte gesunde Zellen, insbesondere Astrozyten und mesenchymale Stammzellen, dysfunktionale mitochondriale Fragmente als „Hilf mir"-Notsignale erkennen. Diese Erkennung reguliert die Expression von Miro1 und TFAM hoch und fördert die Bildung von Tunneling-Nanotubes (TNTs) sowie die Freisetzung extrazellulärer Vesikel, die intakte, funktionsfähige Mitochondrien transportieren. Empfängerneuronen, die diese Mitochondrien aufnehmen, stellen rasch die oxidative Phosphorylierung wieder her, regenerieren ATP, reduzieren die ROS-Last, unterdrücken apoptotische Signalwege und erhalten die Integrität der Blut-Hirn-Schranke aufrecht. Der Review charakterisiert dies als einen wichtigen endogenen kompensatorischen Reparaturmechanismus.

Therapeutisch schlagen die Autoren drei komplementäre Ansätze vor: die Hemmung der schädlichen Freisetzung mitochondrialer Fragmente (z. B. durch Targeting der mPTP-Öffnung, der BAX/BAK-Oligomerisierung oder der GSDMD-Porenbildung), die Steigerung des endogenen Transfers funktionsfähiger Mitochondrien (z. B. durch Hochregulierung von Miro1 oder Förderung der TNT-Bildung) sowie die exogene Mitochondrientransplantation direkt in das ischämische Gewebe. Präklinische Befunde unterstützen die Machbarkeit aller drei Strategien, wenngleich die klinische Translation noch in einem frühen Stadium ist.

Der Review hebt einen wichtigen konzeptuellen Fortschritt hervor: Mitochondrien sind keine passiven Opfer der ischämischen Schädigung, sondern aktive bidirektionale Kommunikatoren, die gleichzeitig Schäden verbreiten und die Reparatur koordinieren. Zu verstehen, wann und wo jeder dieser Prozesse dominiert, könnte zeitkritische, gezielte Interventionen ermöglichen, um das Gleichgewicht in Richtung Neuroprotektion zu verschieben.