Le déclin des peroxysomes musculaires accélère le vieillissement et provoque la faiblesse musculaire

Le muscle squelettique représente 40 à 50 % de la masse corporelle et joue un rôle central dans le métabolisme du glucose et des lipides, la dépense énergétique et l'homéostasie de l'organisme. Malgré les nombreuses recherches sur la contribution des mitochondries à la santé musculaire, les peroxysomes — des organites dynamiques essentiels à la bêta-oxydation des acides gras et à la détoxification des espèces réactives de l'oxygène — ont été largement négligés dans ce contexte. Cette étude comble cette lacune en générant un modèle murin transgénique à délétion spécifique du muscle pour le gène Pex5, le récepteur responsable de l'importation de la majorité des enzymes matricielles dans les peroxysomes.

Les souris présentant une délétion musculaire spécifique de Pex5 ont montré des perturbations précoces du métabolisme des lipides et des acides aminés, une réduction mesurable de la force contractile musculaire, ainsi qu'une capacité d'effort significativement altérée. Ces déficits fonctionnels sont apparus avant toute lésion structurelle manifeste, ce qui suggère que la défaillance métabolique précède la détérioration morphologique.

Au fil du temps, le dysfonctionnement peroxysomal s'est propagé aux mitochondries. L'ultrastructure mitochondriale a été compromise, la teneur en DNA mitochondrial a diminué et l'activité de la chaîne respiratoire a été réduite. Ces anomalies ressemblaient étroitement à la myopathie mitochondriale secondaire décrite chez des patients humains atteints du trouble de la biogenèse peroxysomale (PBD) porteurs de mutations Pex12 et Pex16. Outre la pathologie mitochondriale, les muscles des souris avec délétion de Pex5 présentaient une désorganisation des sarcomères, une dégénérescence des jonctions neuromusculaires, une accumulation d'agrégats protéiques et une atrophie musculaire progressive — un ensemble de caractéristiques typique du vieillissement accéléré.

Une découverte translationnelle majeure a été que les souris témoins vieillissant naturellement présentaient également une diminution progressive de la teneur en peroxysomes dans le muscle squelettique, conférant une pertinence physiologique au modèle transgénique. Cela suggère que la détérioration peroxysomale au cours du vieillissement normal pourrait être un facteur contributif — et non un simple épiphénomène — du déclin musculaire lié à l'âge (sarcopénie).

Cette étude établit l'axe peroxysome–mitochondrie comme un déterminant critique de la santé musculaire. La perturbation de cette interaction déclenche une cascade de défauts métaboliques, structuraux et fonctionnels qui, ensemble, accélèrent le vieillissement musculaire. Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives thérapeutiques ciblant la biogenèse ou la fonction peroxysomale pour lutter contre la sarcopénie et la fonte musculaire liées au vieillissement et à la maladie.