2025 Systemische Sklerose-Therapien: CAR-T-Zellen, bispezifische Antikörper und Präzisionsmedizin

Systemische Sklerose bleibt eine der therapieresistentesten Autoimmunerkrankungen, da sie Immundysregulation, progressive Fibrose und Vaskulopathie vereint, die zusammen schwere Organschäden und vorzeitigen Tod verursachen. Pulmonale Komplikationen – interstitielle Lungenerkrankung (ILD) bei bis zu 80 % der Patienten und pulmonale arterielle Hypertonie (PAH) – sind die häufigsten SSc-bedingten Todesursachen. Eine gastrointestinale Beteiligung betrifft nahezu 90 % der Patienten, und bei etwa der Hälfte treten digitale Ulzera auf, was die systemische Krankheitslast unterstreicht. Diese Übersichtsarbeit von Sieiro Santos und Del Galdo, veröffentlicht in RMD Open im Juli 2025, bietet ein umfassendes Update sowohl zur etablierten organbasierten Therapie als auch zu einer sich beschleunigenden Welle neuartiger Behandlungsansätze.

Etablierte immunsuppressive Regime – Mycophenolatmofetil, Cyclophosphamid und Rituximab – bilden weiterhin das Fundament des Managements von Haut- und Lungenerkrankungen, während die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) die einzige nachgewiesene krankheitsmodifizierende Option für sorgfältig ausgewählte Hochrisikopatienten bleibt. Tocilizumab und Nintedanib haben sich bei der Verlangsamung der SSc-ILD-Progression etabliert, und das PAH-Management hat sich durch frühe Kombinationstherapie mit Endothelinrezeptorantagonisten, Phosphodiesterase-5-Inhibitoren, Selexipag und Riociguat erheblich verbessert. Trotz dieser Fortschritte kehrt keine zugelassene Therapie den zugrunde liegenden Krankheitsprozess zuverlässig um.

Die bemerkenswertesten neuen Daten betreffen die CD19-gerichtete CAR-T-Zell-Therapie. Bei Patienten mit diffus-kutaner SSc erzielte CAR-T19 eine 100%ige Wahrscheinlichkeit einer ACR-CRISS-Verbesserung nach 6 Monaten, eine mediane Reduktion der modifizierten Rodnan-Hautscores um 31 % innerhalb von 100 Tagen, eine 4%ige Abnahme des CT-quantifizierten Lungenerkrankungsausmaßes sowie einen medianen Anstieg der forcierten Vitalkapazität um 195 mL – bemerkenswerte Ergebnisse bei einer Erkrankung, bei der die FVC typischerweise abnimmt. Eine randomisierte Phase-2-Studie von Novartis (NCT06655896), die Rapcabtagene autoleucel mit Rituximab vergleicht und eine Langzeitnachbeobachtung von bis zu 15 Jahren vorsieht, läuft derzeit. Bispezifische Antikörper gegen CD3/CD19, CD3/CD20 oder das Fibroblasten-Aktivierungsprotein stellen eine ergänzende Forschungsrichtung dar, die sich noch in der präklinischen Entwicklung befindet.

Mehrere Phase-2b-Studien evaluieren präzisionsorientierte Biologika bei verschiedenen SSc-Manifestationen. Anifrolumab, bereits bei Lupus zugelassen, zielt auf den Typ-I-Interferonrezeptor, der sowohl Autoimmunität als auch Fibrose vorgelagert ist (NCT05925803). Belimumab wird bei SSc-ILD durch BAFF-Inhibition erprobt (NCT05878717). Die Plattformstudie CONQUEST (NCT06195072) bewertet gleichzeitig Nerandomilast (PDE4B-Inhibitor, zuvor wirksam bei idiopathischer Lungenfibrose) und Amlitelimab (Anti-OX40-Ligand, wirksam bei atopischer Dermatitis) bei früher aktiver SSc-ILD. MT-7117, ein Melanocortinrezeptoragonist, zielt auf sowohl entzündliche als auch fibrotische Signalwege. FcRn-Inhibitoren, die pathogene IgG-Autoantikörper reduzieren, sowie Avenciguat, ein löslicher Guanylatcyclase-Aktivator, der in der VITALISScE-Studie evaluiert wird, erweitern die Pipeline zusätzlich. Telitacicept, ein dualer BLyS/APRIL-Inhibitor, wird bei früher diffuser SSc untersucht.

Die Integration von Biomarkern ermöglicht zunehmend eine personalisierte Risikostratifizierung. Serummarker wie KL-6, SP-D und CCL18 korrelieren mit dem ILD-Schweregrad; CXCL4 und Endostatin weisen auf ein vaskuläres Risiko einschließlich PAH und digitaler Ulzera hin; Gen-Expressionssignaturen aus Hautbiopsien identifizieren inflammatorische gegenüber fibroproliferativen Endotypen, die ein Ansprechen auf Biologika vorhersagen können; und neuartige Autoantikörper wie Anti-ETAR und Anti-AT1R verfeinern die Vorhersage von Nierenkrise und PAH. Diese Instrumente stellen in Kombination mit präzisionstherapeutischer Ausrichtung einen grundlegenden Paradigmenwechsel dar – weg vom Symptommanagement, hin zu einer frühen, mechanismusgesteuerten Krankheitsmodifikation bei SSc.