75 Jahre Medizin unter der Zunge: Was sublinguale Verabreichung leisten kann

Die sublinguale und buccale Arzneimittelverabreichung nimmt eine einzigartige pharmakologische Nische ein: Arzneimittel, die unter die Zunge oder an die Wange gelegt werden, werden direkt in das dichte Gefäßnetz der Mundschleimhaut aufgenommen und gelangen in den systemischen Kreislauf, ohne den Magen-Darm-Trakt zu passieren oder einen hepatischen First-Pass-Metabolismus zu durchlaufen. Dieser Review von Bahraminejad und Almoazen am University of Tennessee Health Science Center liefert eine umfassende bibliometrische und wissenschaftliche Analyse dieses Fachgebiets für den Zeitraum von 1950 bis 2025. Dabei werden vier verschiedene Wachstumsphasen bei der Publikationstätigkeit identifiziert, wobei PubMed als primäre Datenquelle verwendet wurde, ergänzt durch Scopus, Web of Science sowie regulatorische Dokumente der FDA, EMA und WHO.

Die früheste Phase (1950–1982) war durch explorative und weitgehend erfolglose Versuche gekennzeichnet. Sublinguales Heparin scheiterte an einer unzuverlässigen Resorption über 30–40 Zellschichten bis zur Gefäßversorgung der Lamina propria. Buccale Alpha-Amylase als Entzündungshemmer wurde aufgrund der großen Molekülgröße und der vernachlässigbaren Schleimhautpermeabilität aufgegeben. Die Resorptionskinetik von Propranolol auf sublingualem Weg zeigte zwar eine Kinetik erster Ordnung, jedoch eine erhebliche interindividuelle Variabilität. Diese Misserfolge waren lehrreich, da sie die grundlegenden physikochemischen Anforderungen offenbarten – geringe Molekülmasse, ausreichende Lipophilie und Stabilität im oralen Milieu –, die die künftige Entwicklung leiten sollten.

Die explorative Wachstumsphase (1983–1993) brachte die ersten großen klinischen Erfolge auf diesem Gebiet. Sublinguale und buccale Nitroglycerin-Präparate wurden zu Eckpfeilern der Angina-pectoris-Behandlung, wobei buccales NTG (Susadrin) trotz seines letztendlichen kommerziellen Scheiterns eine anhaltende Wirkstofffreisetzung über mehrere Stunden bot. Sublinguales Nifedipin zeigte bei hypertensiven Notfällen eine Wirksamkeit von annähernd 98 % hinsichtlich des Erreichens des Zielblutdrucks, während sublinguales Captopril im Vergleich zur oralen Verabreichung eine kürzere Zeit bis zur maximalen Konzentration aufwies. Buccales Verapamil erzielte trotz einer oralen Bioverfügbarkeit von lediglich 10–20 % pharmakokinetische Profile, die einer intravenösen Verabreichung ähnelten. Die Opioidforschung intensivierte sich, da Kliniker Alternativen zu Injektionen bei Tumorschmerzen suchten; Buprenorphin und Fentanyl erwiesen sich aufgrund ihrer hohen Lipophilie und der günstigen Schleimhautresorption unter alkalischen pH-Bedingungen als vielversprechende Kandidaten.

Die Phase der Diversifizierung und Entdeckung (1994–2009) führte kleine Moleküle zur Behandlung von Opioidgebrauchsstörungen ein, erweiterte pharmakokinetische Tiermodellstudien und erlebte die ersten bedeutenden FDA-Zulassungen in diesem Bereich. Permeationsverstärker – darunter Fettsäuren, Gallensalze und Tenside – wurden systematisch untersucht, um die lipophile Schleimhautbarriere für Peptide und Hormone zu überwinden. Es wurde gezeigt, dass die Permeabilitätskoeffizienten von Peptiden wie Thyreotropin-Releasing-Hormon und Desmopressin deutlich niedriger waren als die kleiner lipophiler Moleküle, was die Herausforderung quantifizierte. Mucoadhäsive Pflaster und Retardtabletten, die Hormone über 6–12 Stunden freisetzen konnten, erwiesen sich als praktische Lösungen gegen den Speichelauswascheffekt.

Die Innovations- und Integrationsphase (2010–2025) stellt die technologisch ausgefeilteste Ära dar. Nanopartikelbasierte Systeme, mehrschichtige mucoadhäsive Filme und schnell lösliche pädiatrische Formulierungen haben die therapeutische Bandbreite erheblich erweitert. Zu den von der FDA zugelassenen Produkten zählen heute neue Fentanyl-Formulierungen gegen Durchbruchschmerzen bei Tumorerkrankungen, Diazepam-Nasal- und -Buccalprodukte zur Notfallbehandlung von Anfällen, sublinguales Buprenorphin bei Opioidgebrauchsstörungen sowie buccale Vitamin-D3-Sprays. Die Immuntherapie und Impfstoffverabreichung über die Mundschleimhaut stellen eine Anwendung im Bereich der Forschung dar. Der Review stellt fest, dass das nicht verhornte sublinguale Gewebe der Mundschleimhaut eine höhere Permeabilität aufweist als das buccale Gewebe, was es für Arzneimittel mit schnellem Wirkungseintritt bevorzugt, während die vergleichsweise immobile Buccalschleimhaut besser für mucoadhäsive Retardsysteme geeignet ist.

Aus klinischer Sicht unterstreicht der Review, dass die für diesen Verabreichungsweg am besten geeigneten Arzneimittelkandidaten gemeinsame Schlüsseleigenschaften aufweisen: eine Molekülmasse von unter etwa 500 Da, ausreichende Lipophilie (log P 1–3), Stabilität beim oralen pH-Wert sowie eine geringe enzymatische Anfälligkeit. Anhaltende Herausforderungen umfassen die kleine Resorptionsfläche, die kontinuierliche Verdünnung und Auswaschung durch Speichel, die Unverträglichkeit längerer Retentionsvorrichtungen bei Patienten sowie die Ungeeignetheit dieses Wegs für kognitiv beeinträchtigte oder bewusstlose Patienten. Die Autoren schlussfolgern, dass die sublinguale und buccale Verabreichung eine wachsende, klinisch bedeutsame Alternative zu oralen und parenteralen Verabreichungswegen darstellt, mit besonderer Relevanz für Arzneimittel, die einen schnellen Wirkungseintritt, eine Umgehung des First-Pass-Effekts oder eine Überbrückung des Magen-Darm-Trakts erfordern.