Beschleunigtes biologisches Altern verbindet ungesunde Lebensweise mit dem Darmkrebsrisiko
Eine große UK-Biobank-Studie zeigt, dass biologisches Altern bis zu 27 % des durch den Lebensstil bedingten Darmkrebsrisikos vermittelt, wobei DNA-Methylierungsveränderungen an 15 CpG-Stellen als Schlüsselmechanismen fungieren.
Zusammenfassung
Forscher analysierten 322.640 Teilnehmer der UK Biobank, um zu untersuchen, wie biologisches Altern ungesunde Lebensstile mit kolorektalem Krebs (CRC) verbindet. Beschleunigte Alterungsmaßstäbe – insbesondere die PhenoAge-Beschleunigung und der homöostatische Dysregulationsscore – waren mit einem erhöhten CRC-Risiko assoziiert, besonders bei früh einsetzenden CRC-Fällen. Biologisches Altern vermittelte bis zu 27 % des schädlichen Effekts ungesunder Lebensstile auf CRC. Mithilfe der Mendelschen Randomisierung wurde die epigenetische Alterungsuhr GrimAge genetisch mit einem höheren CRC-Risiko verknüpft. Eine dreistufige MR-Analyse identifizierte 15 alterungsbezogene CpG-Stellen und vier Schlüsselgene (TNF, BICC1, NCF2, DIP2B), deren veränderte Methylierung und Expression erklären helfen, wie Altern die CRC-Entstehung antreibt. Ein gesunder Lebensstil könnte das biologische Altern verlangsamen und das CRC-Risiko senken.
Detaillierte Zusammenfassung
Kolorektaler Krebs (CRC) ist weltweit die dritthäufigste Krebserkrankung. Obwohl das chronologische Alter ein bekannter Risikofaktor ist, könnte die individuelle Variation im biologischen Alterungsprozess die Krebssuszeptibilität besser erklären. Forscher untersuchten, ob beschleunigtes biologisches Altern die Verbindung zwischen ungesunden Lebensstilen und CRC vermittelt, und versuchten, die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu identifizieren.
Anhand von 322.640 Teilnehmern aus der UK Biobank (5.448 inzidente CRC-Fälle; 317.192 Kontrollen) maß das Team fünf biologische Alterungsindikatoren: Leukozyten-Telomerlänge (LTL), PhenoAge-Akzeleration, Klemera-Doubal-Methode biologisches Alter (KDM-BA) Akzeleration, homöostatischen Dysregulations-Score (HD) und Frailty-Phänotyp. Cox-Regressionsmodelle bewerteten Zusammenhänge mit CRC insgesamt sowie mit Untergruppen, einschließlich CRC mit frühem Beginn (EOCRC, Diagnose <50 Jahren) und CRC mit spätem Beginn (LOCRC). Mediationsanalysen quantifizierten, wie viel des Zusammenhangs zwischen Lebensstil und CRC durch biologisches Altern erklärt wurde.
PhenoAge-Akzeleration und HD-Score waren positiv mit dem CRC-Risiko assoziiert. Bemerkenswerterweise waren die Assoziationen beim EOCRC deutlich stärker als beim LOCRC: Die Hazard Ratios betrugen 1,29 (95%-KI: 1,07–1,55) und 1,35 (1,08–1,69) für PhenoAge-Akzeleration bzw. HD-Score beim EOCRC, gegenüber 1,06 (1,03–1,09) und 1,05 (1,02–1,08) beim LOCRC. Beschleunigtes biologisches Altern vermittelte zwischen 0,18 % und 27,00 % der negativen Auswirkungen ungesunder Lebensstilfaktoren – darunter Rauchen, Alkoholkonsum, ungesunde Ernährung und körperliche Inaktivität – auf das CRC-Risiko.
Mendelian-Randomisierungsanalysen aus epigenetischer Perspektive zeigten, dass genetisch determinierte DNAm GrimAge-Akzeleration positiv mit dem CRC-Risiko assoziiert war. Eine weiterführende dreistufige MR in Kombination mit Kolokaliserungsanalysen identifizierte 15 altersbezogene CpG-Stellen, die signifikant mit CRC assoziiert waren. Vier Gene wurden hervorgehoben: TNF, BICC1, NCF2 und DIP2B. Eine verminderte Expression von TNF, NCF2 und DIP2B vermittelte den negativen Effekt der Methylierung an spezifischen CpGs auf das CRC-Risiko, während eine erhöhte BICC1-Expression den Effekt der Methylierung an vier weiteren CpGs vermittelte. Diese Befunde weisen auf Immundysregulation und entzündliche Signalwege als plausible biologische Mechanismen hin, die Altern und CRC miteinander verbinden.
Die Studie legt nahe, dass gesunde Verhaltensweisen – Nichtrauchen, eingeschränkter Alkoholkonsum, gesunde Ernährung und ausreichend Bewegung – das CRC-Risiko teilweise dadurch senken könnten, dass sie das biologische Altern verlangsamen. Die Identifizierung spezifischer CpG-Stellen und ihrer nachgelagerten Genziele eröffnet potenzielle Ansätze für therapeutische Interventionen und die Entwicklung von Biomarkern in der CRC-Prävention und -Behandlung.
Wichtigste Erkenntnisse
- PhenoAge acceleration raised early-onset CRC risk by 29% (HR 1.29) vs. only 6% for late-onset CRC.
- Accelerated biological aging mediated 0.18%–27% of the CRC risk attributable to unhealthy lifestyles.
- Genetically determined DNAm GrimAge acceleration was causally linked to higher CRC risk via Mendelian randomization.
- 15 aging-related CpG sites were associated with CRC risk, implicating altered methylation as a mechanistic bridge.
- Four genes—TNF, BICC1, NCF2, DIP2B—mediated CpG-methylation effects on CRC through altered expression.
Methodik
Eine longitudinale Kohortenstudie mit 322.640 Teilnehmern der UK Biobank verwendete Cox-Regression, um fünf Maße der biologischen Alterung in Bezug auf die CRC-Inzidenz zu bewerten, ergänzt durch Mediationsanalysen zu Lebensstilfaktoren. Die Mendel'sche Randomisierung wurde eingesetzt, um epigenetische Alterungsuhren und das CRC-Risiko zu untersuchen, gefolgt von einer dreistufigen MR- und Bayes'schen Kolokalierungsanalyse, die alterungsbedingte CpG-Methylierung mit Genexpression und CRC verknüpft.
Studienlimitierungen
Die Kohorte war auf weiße UK Biobank-Teilnehmer beschränkt, was die Übertragbarkeit auf andere ethnische Gruppen einschränkt. Die biologischen Alterungsmaße wurden zu einem einzigen Ausgangszeitpunkt erhoben, wodurch dynamische Veränderungen im Zeitverlauf möglicherweise nicht erfasst wurden. Die Mediationsanteile waren für die meisten Lebensstil-Alterungs-KRK-Pfade relativ gering, was darauf hindeutet, dass auch andere Mechanismen wesentlich dazu beitragen.
Hat dir diese Zusammenfassung gefallen?
Erhalte die neueste Longevity-Forschung jede Woche in deinen Posteingang.
E-Mail-Adresse zum Abonnieren eingeben: