Altersbedingte Abnahme nervengekoppelter Makrophagen fördert Fettgewebsentzündungen

Chronische niedriggradige Entzündung – „Inflammaging" – ist ein Kennzeichen des Alterns und ein Treiber altersbedingter Erkrankungen. Viszerales Fettgewebe (VAT) ist eine Hauptquelle dieser Entzündung, und Fettgewebs-Makrophagen (ATMs) sind zentrale Akteure. Dennoch waren die genauen molekularen Identitäten der verschiedenen ATM-Subpopulationen und ihre Veränderungen über die Lebensspanne hinweg bislang kaum verstanden – teilweise deshalb, weil Standardisolierungsmethoden echte gewebsresidente Makrophagen nicht von zirkulierenden Immunzellen unterscheiden können, die im dichten Gefäßsystem des Gewebes eingeschlossen sind.

Diese Studie nutzte intravaskuläres (iv) Antikörper-Labeling, um zirkulierende myeloide Zellen auszuschließen, und ermöglichte so die saubere Isolierung genuiner gewebsresidenter F4/80+CD11b+-Makrophagen aus dem VAT junger (2 Monate) und alter (22 Monate) männlicher und weiblicher Mäuse. Bulk-RNA-Sequenzierung bestätigte, dass residente und zirkulierende Makrophagenpopulationen transkriptionell verschieden sind – residente Zellen hochregulieren Gene der Antigenpräsentation und der extrazellulären Matrix, während zirkulierende Zellen Signaturen der transendothelialen Migration beibehalten. Einzelzell-RNA-Sequenzierung von nahezu 15.000 residenten Makrophagen identifizierte 13 biologisch bedeutsame Cluster, darunter vaskulär-assoziierte Makrophagen (VAMs), lipid-assoziierte Makrophagen (LAMs), interferon-assoziierte Makrophagen (IAMs), nerven-assoziierte Makrophagen (NAMs) sowie eine neu beschriebene CD38+-altersassoziierte Makrophagen-(AAM-)Subpopulation, die ausschließlich in gealterten Tieren auftrat.

Die auffälligsten altersbedingten Veränderungen umfassten die Abnahme der VAMs, die Expansion der LAMs sowie das Auftreten von AAMs mit einem pro-inflammatorischen Transkriptionsprofil. Besonders bemerkenswert war, dass CD169+CD11c−-NAMs – die in der Nähe sympathischer Nervenfasern im Fettgewebe angereichert sind – mit dem Alter deutlich abnahmen. Um die NAM-Funktion zu untersuchen, verwendete das Team CD169-DTR-transgene Mäuse zur selektiven Depletion CD169+-positiver Zellen. Die Depletion in gealterten Mäusen führte zu einem deutlichen Anstieg der Produktion inflammatorischer Zytokine sowie zu einer gestörten Lipolyse als Reaktion auf adrenerge Stimulation, was auf eine Katecholaminresistenz hindeutet. Dies legt nahe, dass NAMs unter normalen Bedingungen überschüssige Katecholamine in der Nähe von Nervenenden abbauen, eine durch Überstimulation ausgelöste Desensitivierung verhindern und so die Fettmobilisierungskapazität erhalten.

Die Studie deckte außerdem geschlechtsspezifische Unterschiede in der ATM-Zusammensetzung auf – einige Subpopulationen zeigten eine geschlechtsbezogen unterschiedliche Häufigkeit –, und sie zeigte, dass die NAM-Abnahme ein konserviertes Merkmal des Alterns ist und kein Artefakt einer einzelnen experimentellen Bedingung darstellt. Eine orthogonale Validierung mittels multiparametrischer Durchflusszytometrie bestätigte die Einzelzell-Sequenzierungsbefunde und stärkt das Vertrauen in die Subcluster-Identitäten.

Diese Erkenntnisse positionieren NAMs als spezialisierte, funktionell entscheidende Makrophagen-Subpopulation, die neuroimmune und metabolische Regulation im Fettgewebe verbindet. Ihre altersbedingte Abnahme könnte ein zentraler Mechanismus sein, durch den Fettgewebe im Laufe des Alterns von einem homöostatischen in einen entzündlichen Zustand übergeht – und dadurch zu metabolischer Dysfunktion und systemischem Inflammaging beiträgt.