Alterungsgen Chil4 als essenziell für lebenslange Erneuerung olfaktorischer Neuronen identifiziert

Das olfaktorische Epithel (OE) gehört zu den wenigen Geweben im Säugetierkörper, die zur lebenslangen neuronalen Selbsterneuerung fähig sind. Es stützt sich dabei auf globose Basalzellen (GBCs), die kontinuierlich neue olfaktorische Sinnesneuronen (OSNs) erzeugen. Diese Regenerationsfähigkeit nimmt mit dem Alter ab und trägt zum gut dokumentierten Riechverlust bei älteren Erwachsenen bei. Das Verständnis der molekularen Ursachen dieses Rückgangs ist daher entscheidend für die Entwicklung von Interventionen bei altersbedingter olfaktorischer Dysfunktion.

Diese Studie der Fudan University konzentrierte sich auf Chitinase-like 4 (Chil4), ein Mitglied der Glykosidhydrolase-Familie 18, das zuvor mit Gewebereparatur und Immunregulation in Verbindung gebracht wurde. Anhand öffentlicher transkriptomischer Datensätze und experimenteller Alterungs-Mausmodelle stellten die Autoren zunächst fest, dass die Chil4-Expression im gealterten OE – insbesondere in sustentikulären (stützenden) Zellen – signifikant hochreguliert ist. Diese alterungsbedingte Hochregulierung gab Anlass zu Untersuchungen darüber, was geschieht, wenn Chil4 fehlt.

Chil4-Knockout-Mäuse (Chil4−/−) wurden mittels Einzelzell-RNA-Sequenzierung (scRNA-seq), Immunfluoreszenz und Durchflusszytometrie analysiert. Die Knockout-Tiere zeigten eine deutliche Reduktion der GBC-Anzahl und einen entsprechenden Rückgang unreifer OSNs (iOSNs). Die Zellzyklusanalyse ergab, dass sich Chil4−/−-GBCs in der G2/M-Phase ansammeln, mit aberranter Expression wichtiger Regulatoren wie Cdk1, Ccna2 und Birc5, was auf eine gestörte Zellzyklusprogression hinweist. Ein besonders neuartiger Befund war die Identifizierung und der Verlust eines eigenständigen iOSN-Subklusters – bezeichnet als iOSN_CeStLNq –, der durch die Koexpression von GAP43, Cebpb, Nqo1 und niedrige Spiegel des reifen OSN-Markers Stoml3 charakterisiert ist. Diese Subpopulation scheint einen Übergangszustand zwischen unreifen und reifen Neuronen darzustellen, und ihre selektive Erschöpfung in Chil4-Knockouts deutet darauf hin, dass Chil4 für diesen kritischen Schritt der neuronalen Reifung erforderlich ist.

Über die Neurogenese hinaus löste die Chil4-Deletion eine entzündliche Aktivierung in Iba1+-mikroglia-ähnlichen Zellen innerhalb des OE aus, mit einer Hochregulierung pro-inflammatorischer Marker wie H2-Ab1, C3 und Ccl11. Diese neuroinflammatorische Reaktion spiegelt Muster wider, die in Alterungs- und neurodegenerativen Kontexten beobachtet werden, und legt einen möglichen Mechanismus nahe, der den Chil4-Verlust mit einer umfassenderen altersbedingten OE-Degeneration verbindet. Gealterte olfaktorische Organoide mit Chil4-Knockdown zeigten ebenfalls eine verminderte Produktion reifer Neuronen, was die In-vivo-Befunde in einem stärker translationalen System bestätigt.

Insgesamt etabliert die Studie Chil4 als bislang unbekannten Regulator der OE-Homöostase, der über mindestens drei Mechanismen wirkt: Unterstützung der GBC-Proliferation, Ermöglichung eines neuronalen Übergangsreifungszustands und Unterdrückung von Neuroinflammation. Diese Erkenntnisse eröffnen neue Wege zum Verständnis und zur möglichen Behandlung des altersbedingten Riechverlusts, wenngleich die Übertragbarkeit auf die menschliche Biologie weiterer Validierung bedarf.