KI-gestützte Stoffwechselmodellierung identifiziert zwei Wirkstoffe mit Wirksamkeit gegen multiple Viren

Die COVID-19-Pandemie hat eine kritische Lücke in der globalen Gesundheitsinfrastruktur offenbart: das Fehlen einsatzbereiter Breitspektrum-Antiviralika, die neuartige Krankheitserreger eindämmen können, bevor Impfstoffe entwickelt werden. Diese Studie adressiert diese Lücke durch die Entwicklung einer computergestützten Pipeline, die angreifbare metabolische Wirtszielmoleküle vorhersagt, die für die virale Replikation über mehrere RNA-Viren hinweg essenziell sind.

Das Team erweiterte die humane genomskalige Stoffwechselrekonstruktion Recon 2.2 um virusspezifische Biomasse-Reaktionen, die die molekularen Bausteine repräsentieren, die während der viralen Replikation verbraucht werden. Single-Cell-RNA-Sequenzierungsdaten (scRNA-Seq) von COVID-19-Patienten wurden mithilfe der Algorithmen StanDep und fastcore vorverarbeitet, um kontextspezifische Stoffwechselmodelle für einzelne Zelltypen zu erstellen. Anschließend wurde eine Flussbilanzanalyse (FBA) angewendet, um die Kapazität jeder Zelle zur Produktion von Virionen vorherzusagen und Enzym-Knockouts zu identifizieren, die die virale Replikation selektiv beeinträchtigen, ohne die Überlebensfähigkeit der Wirtszelle zu gefährden.

Die Anwendung dieses Arbeitsablaufs auf SARS-CoV-2-Patientendaten ergab eine auffällige systemische Hochregulierung von Stoffwechselwegen in Zellen des oberen Respirationstrakts – selbst in nicht aktiv infizierten Zellen –, was darauf hindeutet, dass die Virusinfektion benachbarte Zellen umprogrammiert, um sie für die Replikation empfänglicher zu machen. Zilientragende Zellen und Sekretionszellen zeigten eine 2- bis 3-fache Erhöhung der vorhergesagten viralen Replikationskapazität. Dieser Effekt war bei Patienten mit schwerer Erkrankung noch ausgeprägter. Durch die Ausweitung der Analyse auf Influenza A und Dengue-Viren identifizierte das Team einen konservierten Satz metabolischer Zielstrukturen, der an bekannten Virus-Wirt-Interaktionspartnern angereichert war, was die biologische Relevanz der computergestützten Vorhersagen bestätigt.

Zwei Inhibitoren wurden für die experimentelle Validierung priorisiert. Phenformin, ein Biguanid, das NADH:Ubiquinon-Oxidoreduktase (mitochondrialer Komplex I) hemmt, unterdrückte die Replikation von SARS-CoV-2 und Dengue-Virus in Zellkulturen und zeigte in einem syrischen Hamstermodell der SARS-CoV-2-Infektion in vivo antivirale Wirksamkeit. Atpenin A5, das die Succinat-Dehydrogenase (Komplex II der Elektronentransportkette) blockiert, hemmte alle vier getesteten Viren – SARS-CoV-2, Dengue, Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) und Influenza A – mit besonders hohen Selektivitätsindizes, was auf ein günstiges therapeutisches Fenster hinweist. Beide Verbindungen greifen an Komponenten der mitochondrialen Atmungskette an, was das Konzept untermauert, dass Viren den oxidativen Stoffwechsel des Wirts in breitem Umfang für ihre Zwecke nutzen.

Diese Erkenntnisse etablieren den Stoffwechsel der Wirtszelle – insbesondere mitochondriale Energiestoffwechselwege – als einen zugänglichen und breit anwendbaren antiviralen Zielbereich. Der modulare computergestützte Arbeitsablauf ist für eine schnelle Anpassung an aufkommende Krankheitserreger konzipiert und bietet ein skalierbares Werkzeug für die Pandemiepräparedness. Bedeutsam ist dabei, dass die Repurposing-Nutzung vorhandener Verbindungen wie Phenformin (das zuvor als Antidiabetikum eingesetzt wurde) den Weg zur klinischen Anwendung verkürzt.