Anti-CD38-Antikörper CM313 erhöht Thrombozytenzahl bei 83 % der refraktären ITP-Patienten

Immunthrombozytopenie (ITP) ist eine erworbene Autoimmunerkrankung, bei der das Immunsystem fälschlicherweise Thrombozyten zerstört und die Patienten einem ernsthaften Blutungsrisiko aussetzt. Während Glukokortikoide und intravenöse Immunglobuline vielen Patienten eine erste Linderung verschaffen, sind Rückfälle häufig, und ein erheblicher Anteil der Betroffenen entwickelt eine persistierende oder chronische Erkrankung, die Zweitlinientherapien erfordert. Bestehende Optionen – darunter Splenektomie, Rituximab, Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten und Fostamatinib – helfen einem Teil der Patienten, lassen andere jedoch ohne dauerhafte Krankheitskontrolle, was die Suche nach neuartigen mechanistischen Angriffspunkten antreibt.

CD38 ist ein Glykoprotein, das auf den Plasmazellen und Plasmablasten, die pathogene Anti-Thrombozyten-Autoantikörper produzieren, reichlich exprimiert wird. Anti-CD38-Antikörper wie Daratumumab haben bei ITP und anderen autoantikörpervermittelten Erkrankungen früh vielversprechende Ergebnisse gezeigt. CM313 ist ein neuer humanisierter anti-CD38-monoklonaler Antikörper mit einer von Daratumumab abweichenden Sequenz der komplementaritätsbestimmenden Regionen. Aufbauend auf ermutigenden einarmigen Phase-1/2-Ergebnissen initiierten die Prüfärzte diese multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-2-Studie an fünf Krankenhäusern in China zwischen Januar und Juni 2024.

45 Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert – 30 erhielten CM313 (16 mg/kg intravenös wöchentlich über 8 Wochen) und 15 Placebo. Die Teilnehmer waren stark vorbehandelt: Der Median der vorangegangenen Therapielinien lag bei 3–5, und 100 % hatten zuvor sowohl Glukokortikoide als auch Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten erhalten. Die Thrombozytenausgangswerte waren kritisch niedrig (Mittelwert 8×10⁹/L im CM313-Arm; 15×10⁹/L unter Placebo). Der primäre Endpunkt – die Gesamtansprechrate in Woche 8, definiert als mindestens zwei aufeinanderfolgende Thrombozytenzahlen ≥30×10⁹/L mit mindestens einer Verdopplung gegenüber dem Ausgangswert und ohne Blutung – wurde von 83 % (25/30) der CM313-Patienten gegenüber 20 % (3/15) unter Placebo erreicht, eine Differenz von 63,3 % (95%-KI 33,7 %–81,3 %; P<0,001).

Die Ansprechkinetik war besonders bemerkenswert. Die mediane Zeit bis zum Erreichen von zwei aufeinanderfolgenden Thrombozytenzahlen ≥50×10⁹/L betrug in der CM313-Gruppe nur eine Woche, verglichen mit einem Median, der im Placebo-Arm nie erreicht wurde (P<0,001). Dieser rasche Wirkungseintritt deutet auf eine prompte Depletion Autoantikörper-produzierender Plasmazellen hin und nicht auf einen langsamen immunmodulatorischen Effekt. Wichtig ist, dass die Ansprechen dauerhaft waren: Die mediane kumulative Dauer von Thrombozytenzahlen ≥50×10⁹/L betrug 18 Wochen bei mit CM313 behandelten Patienten gegenüber nur 3 Wochen bei Placebo-Empfängern (P=0,004). Die Raten des vollständigen Ansprechens (Thrombozytenzahl ≥100×10⁹/L) fielen ebenfalls deutlich zugunsten von CM313 aus.

Hinsichtlich der Sicherheit traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 87 % der CM313-Patienten und 80 % der Placebo-Patienten auf – ein moderater Unterschied angesichts des Schweregrads der Grunderkrankung in der Placebo-Gruppe. Infusionsbedingte Reaktionen und Petechien waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse im CM313-Arm. Ein Patient brach die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab. Schwerwiegende Ereignisse dominierten nicht, und das Sicherheitsprofil war insgesamt vereinbar mit den bekannten Klasseneffekten von Anti-CD38-Antikörpern. Es traten keine unerwarteten Sicherheitssignale auf. Diese Phase-2-Studie war nicht auf definitive Wirksamkeitsaussagen ausgelegt, und größere konfirmatorische Studien in diversen Populationen sind erforderlich; Ausmaß und Geschwindigkeit des Ansprechens stellen jedoch einen klinisch bedeutsamen Fortschritt für eine Patientengruppe dar, der nur wenige verbleibende Optionen zur Verfügung stehen.