Asciminib behält nach 4 Jahren klaren Vorteil gegenüber Bosutinib bei CML

Chronische myeloische Leukämie (CML) hat sich durch die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) von einer tödlichen Erkrankung in einen beherrschbaren chronischen Zustand gewandelt. Allerdings sprechen 13–31 % der Patienten nicht auf die Erstlinientherapie an, und bis zu 60 % erleiden ein Versagen der Zweitlinientherapie – eine erhebliche Patientengruppe, die spätere Therapieoptionen benötigt. Der sequenzielle TKI-Einsatz erhöht Mutationsraten, Resistenzentwicklung und Toxizitätsbelastung – Probleme, die durch die mittlerweile lange Lebenserwartung von CML-Patienten noch verschärft werden, wodurch Verträglichkeit ebenso wichtig wird wie Wirksamkeit.

ASCEMBL (NCT03106779) ist eine offene, randomisierte Phase-3-Studie, die Asciminib 40 mg zweimal täglich mit Bosutinib 500 mg einmal täglich bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CML-CP) vergleicht, die zuvor zwei oder mehr TKIs erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert (Asciminib n=157, Bosutinib n=76) und nach dem Ansprechen auf eine Major-zytogenetische Response (MCyR) zu Studienbeginn stratifiziert. Dieser Bericht präsentiert die Behandlungsanalyse am Studienende bei einem medianen Follow-up von 3,7 Jahren (Datenschnitt: März 2023) – dem bisher längsten berichteten Follow-up dieser Studie.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt – das Major Molecular Response (MMR, BCR::ABL1IS ≤0,1 %) – blieb für Asciminib in Woche 156 mit 33,8 % gegenüber 10,5 % für Bosutinib deutlich überlegen; die adjustierte Risikodifferenz betrug 23,2 % (95%-KI: 13,14–33,18; P<0,001). Dieser Unterschied war konsistent mit früheren Zeitpunkten: In Woche 24 betrugen die MMR-Raten 25,5 % vs. 13,2 % und in Woche 96 37,6 % vs. 15,8 %, was zeigt, dass die Ansprechraten unter Asciminib über die Zeit zunahmen und dauerhaft waren. Bemerkenswert ist, dass 49,0 % der Asciminib-Patienten die Studienbehandlung planmäßig abschlossen, gegenüber nur 10,5 % der Bosutinib-Patienten – ein Hinweis auf bessere Verträglichkeit und Wirksamkeitserhalt.

Das Sicherheitsprofil blieb für Asciminib günstig. Unerwünschte Ereignisse (UE) vom Grad ≥3 traten bei 59,6 % der Asciminib-Patienten gegenüber 68,4 % der Bosutinib-Patienten auf. Besonders bedeutsam war die deutlich geringere Rate an UE-bedingten Therapieabbrüchen unter Asciminib (8,3 % vs. 27,6 %) – ein klinisch relevanter Unterschied angesichts der chronischen Natur der CML-Therapie. Fehlende Wirksamkeit blieb in beiden Armen der häufigste Abbruchgrund (Asciminib 25,5 %, Bosutinib 36,8 %). Die mediane Therapiedauer betrug 156,0 Wochen unter Asciminib gegenüber nur 30,5 Wochen unter Bosutinib und unterstreicht damit den Verträglichkeitsvorteil zusätzlich. Erstmals berichtet diese Analyse auch über die Ergebnisse der 25 Bosutinib-Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit auf Asciminib umgestellt wurden; nur 2 davon erreichten bis zum Studienende ein MMR. Dies deutet darauf hin, dass ein früherer Einsatz von Asciminib – vor weiterer TKI-Exposition – möglicherweise bessere Ergebnisse liefert.

Diese Ergebnisse festigen Asciminib als Therapiestandard bei CML-CP in der Spätlinie. Sein STAMP-Wirkmechanismus (Specifically Targeting the ABL Myristoyl Pocket) unterscheidet sich grundlegend von ATP-kompetitiven TKIs, ermöglicht Wirksamkeit gegenüber vielen Resistenzmutationen und bietet ein differenziertes Sicherheitsprofil. Die Implikationen für die Langlebigkeit sind erheblich: Da CML-Patienten länger leben, wird die Minimierung kumulativer Toxizität – einschließlich arterieller Verschlussereignisse, Pleuraergüsse und anderer Klasseneffekte älterer TKIs – zu einer Priorität, um Lebensqualität und Therapieadhärenz über Jahrzehnte aufrechtzuerhalten.