Blockade eines Hungerhormon-Rezeptors in Makrophagen verlangsamt Lebervernarbung

Leberfibrose, bei der chronische Entzündungen zu einer übermäßigen Narbengewebsbildung führen, betrifft weltweit Hunderte von Millionen Menschen und kann zu Leberzirrhose und Leberkrebs fortschreiten. Dennoch sind wirksame antifibrotische Medikamente nach wie vor rar. Diese Studie der Texas A&M University untersucht eine bisher unbekannte Rolle des Growth-Hormone-Secretagogue-Rezeptors (GHSR) – des Rezeptors für das Hungerhormon Ghrelin – speziell in Lebermakrophagen als zentralen Treiber der Fibrose. Die Forscher nutzten ein CCl4-Injektionsmodell (2,5 µL/g Körpergewicht, zweimal wöchentlich über 6 Wochen bei 8–12 Wochen alten männlichen Mäusen), das zuverlässig hepatische Entzündungen und Vernarbungen induziert, um zu untersuchen, ob der in Makrophagen exprimierte GHSR zur Krankheitspathologie beiträgt.

Bei Wildtyp-Mäusen erhöhte die CCl4-Gabe die Serum-ALT- und -AST-Werte (Leberscädigungsmarker) drastisch, steigerte das Leber-Körpergewichts-Verhältnis und verursachte eine hepatozelluläre Ballonierung sowie eine ausgeprägte Kollagenablagerung, die in der Sirius-Red-Färbung sichtbar war. Bemerkenswert ist, dass der GHSR-Proteinspiegel in der Leber insgesamt und speziell in nicht-parenchymalen Zellen (zu denen auch Immunzellen gehören), nicht jedoch in Hepatozyten, deutlich anstieg, während peritoneale Makrophagen von CCl4-behandelten Mäusen ebenfalls einen dramatisch erhöhten GHSR aufwiesen. Die Einzelzell-RNA-Sequenzierungsanalyse eines veröffentlichten Datensatzes (GSE136103) bestätigte, dass CCl4 die transkriptionelle Landschaft der Makrophagen verändert, TLR-, TNF-, NF-κB- und FoxO-Signalwege aktiviert und GTPase-bezogene molekulare Funktionen hochreguliert – alles konsistent mit einer GHSR-Beteiligung.

Mithilfe makrophagenspezifischer Ghsr-Knockout-Mäuse (Ghsr-MϕKO, erzeugt durch Kreuzung von Ghsr-gefloxten Mäusen mit LysM-Cre) zeigte das Team, dass die Deletion von GHSR in Makrophagen die CCl4-induzierte Leberschädigung erheblich abschwächte. Der Serum-ALT-Wert sank bei Ghsr-MϕKO-Mäusen im Vergleich zu Kontrollmäusen (Ghsr-f/f) unter CCl4-Belastung um 32,0 %, der AST-Wert um 26,2 %. Histologische Untersuchungen – H&E-, Sirius-Red-, Masson-Trichrom- und αSMA-Färbung – zeigten durchgehend eine signifikant reduzierte Fibrose und Makrophageninfiltration (Mac-2-Färbung). Die Genexpression fibroseassoziierter Gene (Col1a1, Col1a2, Acta2, Tgfb1) war entsprechend supprimiert, ebenso wie die proinflammatorischen Zytokine TNFα und IL-1β. Die Durchflusszytometrie zeigte, dass Ghsr-MϕKO-Mäuse weniger infiltrierende monozytenabgeleitete Makrophagen (MDMs) und einen geringeren Anteil proinflammatorischer M1-polarisierter Makrophagen in der Leber aufwiesen.

Mechanistisch identifiziert die Studie eine GHSR→PKA→Foxo1-Achse als kritischen Signalweg. Die GHSR-Aktivierung steigert die PKA-Aktivität, die Foxo1 an Serin 273 phosphoryliert (pFoxo1-S273). Diese nicht-kanonische Phosphorylierungsstelle fördert die transkriptionelle Aktivität von Foxo1 für inflammatorische und profibrotische Zielgene – insbesondere TGF-β1 – anstatt des typischen nukleären Ausschlusses, der mit der Akt-vermittelten Foxo1-Phosphorylierung assoziiert ist. Ko-Kulturexperimente bestätigten, dass konditionierte Medien aus Makrophagen mit intaktem GHSR hepatische Sternzellen (HSCs) stark aktivieren, wie die erhöhte αSMA-Expression zeigt, während konditionierte Medien aus Ghsr-KO-Makrophagen oder TGF-β1-neutralisierten Medien dies nicht vermochten. Zur weiteren In-vivo-Validierung des Foxo1-S273-Mechanismus führte das Team eine phosphomimetische Foxo1-S273D-Mutation in Mäuse ein. Diese Tiere zeigten im Vergleich zu Wildtyp-Kontrollen eine verstärkte CCl4-induzierte Leberentzündung und Fibrose, was bestätigt, dass konstitutives pFoxo1-S273 ausreicht, um Fibroseverläufe zu verschlechtern.

Klinisch sind diese Befunde bedeutsam, da GHSR ein G-Protein-gekoppelter Rezeptor ist – eine bewährte Arzneimittelzielklasse. Mehrere GHSR-Antagonisten existieren bereits und wurden im Rahmen der Adipositasforschung evaluiert. Die Umwidmung oder Weiterentwicklung solcher Verbindungen zur gezielten Hemmung des makrophagären GHSR könnte einen neuen immuntherapeutischen Ansatz bei Leberfibrose bieten. Einschränkungen umfassen die ausschließliche Verwendung männlicher Mäuse (was die Übertragbarkeit auf Frauen begrenzt), die Abhängigkeit von einem chemischen Toxinmodell anstelle metabolischer oder viraler Fibrosemodelle sowie die inhärenten Unterschiede zwischen muriner und humaner Makrophagenbiologie.