Blockierung von CD38 schützt Blutgefäße im Gehirn und kehrt Demenz bei Mäusen um

Vaskuläre Demenz ist die weltweit zweithäufigste Form der Demenz, dennoch sind gezielte Therapien nach wie vor begrenzt. Sie wird durch eine beeinträchtigte Durchblutung des Gehirns verursacht, die zu einer Dysfunktion der Endothelzellen, einem Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS) und chronischer Neuroinflammation führt – eine Kaskade, die die weiße Substanz und die kognitive Funktion fortschreitend zerstört. Die Identifizierung molekularer Treiber dieser Kaskade ist entscheidend für die Entwicklung wirksamer Behandlungen.

Forscher der Tianjin Medical University konzentrierten sich auf CD38, ein Enzym, das bekanntermaßen Neuroinflammation und zelluläre Seneszenz fördert. Obwohl CD38 im Zusammenhang mit Alterung und anderen neurologischen Erkrankungen untersucht wurde, war seine spezifische Rolle bei der Dysfunktion zerebrovaskulärer Endothelzellen (CECs) bei vaskulärer Demenz bislang nicht belegt. Das Team verwendete das BCAS-Mausmodell (bilaterale Stenose der gemeinsamen Halsschlagader), eine gut validierte Methode zur Induktion chronischer zerebraler Hypoperfusion und einer der vaskulären Demenz ähnlichen Pathologie.

BCAS-Mäuse zeigten einen signifikant reduzierten zerebralen Blutfluss, eine erhöhte BHS-Permeabilität, kognitive Defizite sowie eine erhöhte Expression von CD38 in CECs zusammen mit einem Anstieg der pro-inflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-6 und TNF-α. Die Behandlung mit dem selektiven CD38-Inhibitor 78c (10 mg/kg, zweimal täglich über einen Monat) kehrte viele dieser Effekte um – sie stellte den zerebralen Blutfluss wieder her, regulierte für die BHS-Integrität entscheidende Tight-Junction-Proteine hoch, reduzierte Schäden an der weißen Substanz und unterdrückte Neuroinflammation.

In-vitro-Experimente mit TNF-α-stimulierten CECs bestätigten, dass 78c die CD38-Expression und die Entzündungssignalgebung reduziert, wahrscheinlich durch Modulation der NOX4/eNOS-Achse – einem Signalweg, der oxidativen Stress mit der Stickoxidregulation im vaskulären Endothel verknüpft.

Diese Erkenntnisse sind überzeugend, weisen jedoch wichtige Einschränkungen auf. Die Studie stützt sich auf ein einziges Tiermodell und eine einzige Inhibitorverbindung, und der genaue Mechanismus erfordert weitere Validierung. Eine Übertragung auf den Menschen ist noch in weiter Ferne. Dennoch erweist sich CD38 als ein glaubwürdiges, pharmakologisch adressierbares Ziel für den neurovaskulären Schutz bei vaskulärer Demenz.