Blockierung von Epac1 stoppt Lungenvernarbung durch Erhalt eines wichtigen Anti-Fibrose-Proteins

Idiopathische Lungenfibrose ist eine progressive, altersbedingte Erkrankung, die die Lungenarchitektur zerstört, zu Atemversagen führt und eine mediane Überlebenszeit von nur 3,8 Jahren aufweist. Es gibt lediglich zwei zugelassene Therapien, von denen keine die bestehende Fibrose rückgängig macht. Es besteht ein dringender Bedarf an neuen mechanistischen Zielstrukturen und therapeutisch angreifbaren Signalwegen.

Diese Studie untersuchte das exchange protein directly activated by cAMP 1 (Epac1), einen Second-Messenger-Effektor neben der Proteinkinase A (PKA). Während PKA seit Langem als Suppressor der Fibroblastenaktivierung bekannt ist, war die Rolle von Epac1 bei der Lungenfibrose bislang nicht erforscht. Das Forschungsteam analysierte Lungengewebe von acht IPF-Patienten und acht gesunden Spendern, primäre IPF-Fibroblasten, Bleomycin-behandelte Mäuse, Epac1-Knockout-Mäuse sowie ex vivo präzisionsgeschnittene Lungescheiben (precision-cut lung slices) von PF-Patienten – eine umfassende Untersuchung an mehreren Modellsystemen.

Die Epac1-Expression war in IPF-Lungengewebe, fibrotischen Fibroblasten und Bleomycin-behandelten Mauslungen durchgängig erhöht. Sowohl der genetische Knockdown mittels lentiviraler shRNA als auch die pharmakologische Hemmung mit dem niedermolekularen Wirkstoff AM-001 reduzierten die Fibroblastenproliferation signifikant und supprimierten wichtige profibrotische Marker, darunter α-Glattmuskelaktin (α-SMA), TGF-β/SMAD2/3 sowie die IL-6/STAT3-Signalgebung. Im Bleomycin-Mausmodell schützte eine AM-001-Behandlung die Lungenarchitektur substanziell und senkte die Fibrose-Scores. Ex-vivo-IPF-Lungescheiben, die 10 Tage lang mit AM-001 behandelt wurden, zeigten ebenfalls eine verminderte Expression fibrotischer Gene sowie eine reduzierte Kollagenablagerung in der Masson-Trichrom-Färbung.

Der zentrale mechanistische Befund betrifft den Neddylierungsweg. Die globale Genexpressionsprofilierung Epac1-defizienter Zellen identifizierte eine Herunterregulation von Komponenten des Neddylierungswegs. Die Epac1-Aktivität fördert die NEDD8-Konjugation an FoxO3a – einen Transkriptionsfaktor, der normalerweise die Zellzyklusprogression hemmt und vor Fibrose schützt. Die NEDD8-Bindung markiert FoxO3a für den proteasomalen Abbau. AM-001 blockiert diese Interaktion, erhält dadurch die FoxO3a-Spiegel aufrecht und stellt dessen antifibrotische Funktion wieder her. Dies wurde durch den Einsatz von Pevonedistat (MLN4924), einem NAE-Inhibitor, bestätigt, der die Schutzwirkung der Epac1-Hemmung nachahmte. Darüber hinaus begrenzte AM-001 die Proliferation lungeninfiltrierende Monozyten, was auf eine immunmodulatorische Komponente seines antifibrotischen Nutzens hindeutet.

Diese Ergebnisse positionieren Epac1 als bislang unerkannten Treiber der IPF-Pathologie und AM-001 als vielversprechenden therapeutischen Kandidaten. Die Identifizierung der NEDD8–FoxO3a-Achse als nachgeschalteter Effektor fügt der Fibrosebiologie eine neue Ebene hinzu. AM-001 hat jedoch noch keine klinischen Studien begonnen, und die Übertragung von Mausmodellen auf den Menschen erfordert eine sorgfältige Dosisoptimierung sowie ein umfassendes Sicherheitsprofiling.