Blockade des Fettspeicherungsenzyms beruhigt Alzheimer-assoziierte Immunzellen im Gehirn

Neuroinflammation ist ein zentraler Treiber der Progression der Alzheimer-Erkrankung (AD), und Mikroglia – die residenten Immunzellen des ZNS – sind dabei zentrale Mediatoren. Eine seit Langem offene Frage war, ob die bei aktivierten Mikroglia konsistent beobachtete Lipidtropfenakkumulation funktionell notwendig oder lediglich ein Nebenprodukt der Immunaktivierung ist. Diese Studie eines multidisziplinären NIH-Teams liefert eine direkte kausale Antwort.

Die Forscher verwendeten aus humanen induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSC) gewonnene Mikroglia aus mehreren genetischen Hintergründen und Differenzierungsprotokollen. Sie zeigten, dass sowohl die extrinsische Aktivierung durch Lipopolysaccharid (LPS) als auch der intrinsische Alzheimer-Risikofaktor APOE4-Genotyp unabhängig voneinander die Akkumulation triglyceridreicher Lipidtropfen begünstigen. Die Raman-Bildgebungsmikroskopie bestätigte nach LPS-Behandlung einen Anstieg der Gesamtlipide, Triglyceride, Cholesterinester und Phospholipide – in Übereinstimmung mit der transkriptionellen Hochregulation von Lipidsynthesegenen und der Herunterregulation von Lipikatabolismusgenen.

Zur Überprüfung der Kausalität hemmte das Team DGAT1 und DGAT2 – die beiden Enzyme, die den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der Triglycerid-Biosynthese katalysieren – mithilfe selektiver pharmakologischer Inhibitoren und shRNA-vermitteltem Knockdown. Die DGAT-Inhibition blockierte die Lipidtropfenbildung und unterdrückte bemerkenswert die LPS-induzierte Transkription und Sekretion inflammatorischer Zytokine und Chemokine. Die transkriptomische Analyse identifizierte vier Gencluster, die durch LPS mit oder ohne DGAT-Inhibition differenziell beeinflusst wurden; der größte Cluster (223 Gene) enthielt Immunaktivierungsgene, die durch LPS hochreguliert, durch DGAT-Inhibition jedoch abgeschwächt wurden – darunter Zytokine, NF-κB-Zielgene und Lipidstoffwechselgene. Umgekehrt beeinträchtigte die Hemmung des Lipikatabolismus über ATGL (die Lipidtropfen-Lipase) ebenfalls die Immunantwort, was zeigt, dass sowohl die Synthese als auch der Abbau von Triglyceriden für eine vollständige immunologische Aktivierung der Mikroglia erforderlich sind.

In Mikroglia mit dem APOE4-Genotyp – gewonnen aus isogenen iPSC-Linien, die sich ausschließlich am APOE-Locus unterscheiden – milderte die DGAT-Inhibition die APOE4-assoziierten krankheitsspezifischen Transkriptionssignaturen ab und normalisierte eine aberrante Phagozytose teilweise. Am funktionell bedeutsamsten rettete die DGAT-Inhibition Mikroglia-Überwachungsdefekte, die in ex-vivo-Hirnschnitten von APOE4-humanisierten transgenen Mäusen beobachtet wurden, was die Relevanz in einem Gewebekontext belegt.

Diese Erkenntnisse rahmen die Lipidtropfenakkumulation neu – nicht als passives Korrelat der Mikroglia-Aktivierung, sondern als aktive metabolische Voraussetzung. Indem die Studie belegt, dass die Triglycerid-Biosynthese sowohl für extrinsisch als auch intrinsisch getriebene Immunzustände der Mikroglia notwendig ist, identifiziert sie die DGAT1/2-Inhibition als potenzielle therapeutische Strategie zur Dämpfung der Neuroinflammation bei der Alzheimer-Erkrankung.