Ferroptose-Hemmung verlangsamt das Altern und verlängert die gesunde Lebensspanne bei verschiedenen Spezies

Alterung beschleunigt sich, wenn Zellen Schäden ansammeln und die Fähigkeit verlieren, oxidativen Stress zu bewältigen. Ferroptose – eine Form des programmierten Zelltods, ausgelöst durch Eisenakkumulation und Lipidperoxidation – hat sich als möglicher Mechanismus herauskristallisiert, der oxidativen Schaden mit altersbedingtem Abbau verbindet. Direkte Belege dafür, dass die Hemmung von Ferroptose die gesunde Lebensspanne bei Säugetieren verbessert, waren bislang jedoch begrenzt. Diese Studie liefert solche Belege über mehrere experimentelle Systeme hinweg.

Die Forschenden etablierten drei Seneszenzmodelle in primären humanen Vorhautfibroblasten (HFF-Zellen): D-Galaktose (D-gal)-induzierte Seneszenz, Doxorubicin (DOXO)-induzierte Seneszenz sowie replikative Seneszenz durch 30 serielle Passagen. In allen drei Modellen zeigte die Lipidperoxidationssonde C11-BODIPY zeit- und konzentrationsabhängige Zunahmen der Fluoreszenz; die mittels DHE-Färbung gemessenen reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) stiegen parallel an; die Proteinspiegel von GPX4 und FTL sanken, während das pro-ferroptotische Protein ACSL4 zunahm – was insgesamt bestätigt, dass die Ferroptose mit fortschreitender Seneszenz der Zellen zunimmt.

Um Kausalität zu prüfen, wurden HFF-Zellen fünf Tage lang mit den Ferroptose-Induktoren Erastin (5–10 µM) und RSL3 (0,625–1,25 µM) in subletalen Dosen behandelt. Beide Verbindungen erhöhten dosisabhängig die Anzahl SA-β-Galaktosidase-positiver (seneszenter) Zellen, regulierten die Seneszenzmarker P16 und P21 sowohl auf Protein- als auch auf mRNA-Ebene hoch und steigerten die Expression mehrerer SASP-Faktoren, darunter IL-1α, IL-1β, IL-6, CXCL-3, CXCL-8, MMP-9 und MMP-12. Dies bestätigte, dass die Induktion von Ferroptose ausreicht, um Seneszenz auszulösen. Umgekehrt reduzierten die Ferroptose-Inhibitoren Fer-1 und Lip-1 die Seneszenz in allen drei Stressmodellen signifikant, verminderten die SA-β-Gal-Aktivität, senkten die P16/P21-Expression und unterdrückten die SASP-Gentranskription – was zeigt, dass die Blockade von Ferroptose Seneszenz unabhängig vom auslösenden Stressor abschwächen kann.

In Ganzkörper-Modellen verlängerte die Fer-1-Behandlung in C. elegans sowohl die mittlere als auch die maximale Lebenserwartung und verbesserte Gesundheitsspannen-Parameter wie Motilität und pharyngeale Pumprate. Bei Mäusen wurden zwei komplementäre In-vivo-Modelle eingesetzt: ein D-gal-beschleunigtes Alterungsmodell und eine natürlich gealterte Kohorte. In beiden Modellen verbesserte die Fer-1-Gabe die motorische Leistung in Rotarod- und Open-Field-Tests, erhielt die histologische Integrität wichtiger Gewebe (Gehirn, Leber, Niere, Muskel), milderte den kognitiven Abbau in Morris-Wasserlabyrinth- und Novel-Object-Recognition-Aufgaben und regulierte die GPX4-Expression in Gehirn und peripheren Geweben hoch. Bedeutsam ist, dass eine Langzeitbehandlung mit Fer-1 über mehr als sechs Monate keine nachteiligen Veränderungen von Körpergewicht, Leberenzymen oder Histopathologie hervorrief und hämatologische Parameter tatsächlich in Richtung jüngerer Profile verjüngte.

Diese Befunde belegen gemeinsam, dass Ferroptose ein mechanistisch zentraler Treiber – und nicht bloß ein Begleiter – zellulärer Seneszenz und systemischer Alterung ist, und heben die GPX4-Hochregulation als wichtigen Effektor der Wirkung von Fer-1 hervor. Die Ergebnisse positionieren die Ferroptose-Hemmung als vielversprechende, translational umsetzbare Strategie zur Verlängerung der gesunden Lebenserwartung.