MTCH2-Blockierung löst Ferroptose aus und verstärkt die Wirkung von Sorafenib gegen die Ausbreitung von Darmkrebs

Kolorektaler Krebs (CRC) tötet etwa die Hälfte der betroffenen Patienten durch Fernmetastasen – am häufigsten in der Leber –, doch die molekularen Treiber dieser letalen Ausbreitung sind noch unvollständig verstanden. Diese 2025 in <em>Advanced Science</em> vom Peking University Cancer Hospital veröffentlichte Studie identifiziert den mitochondrialen Carrier-Homolog 2 (MTCH2, auch SLC25A50) als bislang unbekannten Kontrollpunkt der Ferroptose – einer eisenabhängigen, durch Lipidperoxide gesteuerten Form des programmierten Zelltods – bei der CRC-Progression und Metastasierung.

Mithilfe von Immunhistochemie an 172 CRC-Patientengewebe-Arrays, qRT-PCR, Western Blotting sowie öffentlichen Datenbanken (TCGA, GEO GSE20842/GSE103512) zeigten die Autoren, dass MTCH2 sowohl im Kolon- als auch im Rektumadeno­karzinom im Vergleich zur normalen Mukosa signifikant überexprimiert ist. Eine hohe MTCH2-Expression korrelierte unabhängig mit tieferer Tumorinvasion, Lymphknoten­metastasen und einem fortgeschrittenen TNM-Stadium; die Kaplan–Meier-Analyse bestätigte, dass eine hohe MTCH2-Expression in beiden Kohorten – COAD und READ – mit einem signifikant kürzeren Gesamtüberleben einherging.

Funktionell reduzierte ein MTCH2-Knockout (MTCH2-KO) in den CRC-Zelllinien RKO und HCT116 Proliferation, Migration und Invasion, während intrazelluläres zweiwertiges Eisen (Fe²⁺), Lipid-ROS und Malondialdehyd – Kennzeichen der Ferroptose – zunahmen; diese Effekte wurden durch den Ferroptose-Inhibitor Ferrostatin-1 aufgehoben. In vivo entwickelten intestinalepithel-spezifische konditionale MTCH2-Knockout-Mäuse (MTCH2^cKO), die dem AOM/DSS-Protokoll zur kolorektalen Tumorigenese ausgesetzt wurden, signifikant weniger und kleinere Tumoren als Wildtyp-Kontrollen. Orthotope sowie Leber­metastasen-Mausmodelle mit Milzinjektion bestätigten, dass eine MTCH2-Depletion die hepatische Kolonisation und Tumorlast unterdrückt.

Mechanistisch identifiziert die Studie eine neue MTCH2/E2F4/TFRC-Signalachse. Der Verlust von MTCH2 beschleunigte die proteasomabhängige Ubiquitinierung und den Abbau von E2F4 – einem transkriptionellen Repressor, der normalerweise an den TFRC-Promotor bindet und dessen Expression unterdrückt. Mit destabilisiertem E2F4 wurde TFRC (Transferrinrezeptor 1) transkriptionell de-reprimiert, was den Eisenimport, die Fe²⁺-Akkumulation und die ferroptotische Sensitivität steigerte. ChIP- und Luciferase-Reporter-Assays bestätigten die direkte E2F4-Besetzung am TFRC-Promotor, und Rettungsexperimente mit E2F4-Überexpression oder TFRC-Knockdown hoben den ferroptotischen Phänotyp, der durch MTCH2-Verlust verursacht wurde, wieder auf.

Translational betrachtet erzeugte die Kombination aus MTCH2-Depletion und Sorafenib – einem Multikinase-Inhibitor, der bereits beim hepatozellulären Karzinom eingesetzt wird und dafür bekannt ist, die ferroptosehemmende System-Xc⁻/GPX4-Achse zu inhibieren – in vitro eine synergistische Ferroptose-Induktion und in Mausmodellen eine nahezu vollständige Elimination hepatischer Metastasenherde, mit deutlich besseren Ergebnissen als jede Einzelintervention. Diese Befunde positionieren MTCH2 sowohl als prognostischen Biomarker als auch als pharmakologisch angreifbares Ziel, dessen Hemmung CRC-Lebermetastasen für Sorafenib sensibilisieren könnte, und liefern damit eine wissenschaftliche Grundlage für klinische Kombinationsstudien.