NRF1-Blockierung verlangsamt zelluläres Altern und erhöht die Lebenserwartung bei Mäusen

Inflammaging – die chronische, niedriggradige sterile Entzündung, die sich mit zunehmendem Alter akkumuliert – gilt weithin als ein zentraler Treiber altersbedingter Erkrankungen. Dennoch waren die genauen molekularen Schalter, die DNA-Schäden, angeborene Immunität und den seneszenzassoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) miteinander verbinden, bislang kaum definiert. Diese Studie des Zentrums für Alterung und Regeneration der Nankai-Universität, veröffentlicht in Nature Communications (Dezember 2025), identifiziert den nukleären Respirationsfaktor 1 (NRF1) als kritischen Transkriptions-Hub, der diese Prozesse miteinander verknüpft, und zeigt, dass die Suppression von NRF1 das Altern auf mehreren biologischen Ebenen bedeutsam verzögern kann.

Das Forschungsteam stellte zunächst fest, dass die NRF1-Expression in menschlichen Gewebedaten (GTEx) aus Herz, Leber, Niere, Muskel, Blut und Magen sowie in Mausorgandatensätzen (GSE132040) positiv mit etablierten Seneszenzmarkern korreliert. In primären murinen embryonalen Fibroblasten (Primary MEFs) stieg das NRF1-Protein – nicht jedoch die mRNA – nach Seneszenzinduktion mit Etoposid, Doxorubicin oder H₂O₂ progressiv an, parallel zu den Anstiegen von P16, P21, P53 und γH2AX. Ionisierende Strahlung (7,5 Gy) bei 8 Wochen alten C57BL/6J-Mäusen erhöhte das NRF1-Protein gleichermaßen in Herz-, Leber- und Nierengewebe und bestätigte dieses Muster in vivo.

Funktionell reduzierte die siRNA-vermittelte NRF1-Knockdown-Behandlung in Primary MEFs die Etoposid-induzierte SA-β-Galaktosidase-Färbung drastisch, supprimierte Seneszenzmarker (P53, P21, P16, γH2AX), stellte die EdU-Inkorporation und Ki67-Positivität wieder her (was auf eine wiederaufgenommene Proliferation hinweist) und verringerte die SASP-Genexpression, einschließlich Il-6, Cxcl1 und Mmp13 (alle p < 0,05 mittels zweifaktorieller ANOVA mit Tukey-Korrektur, n = 3–6 unabhängige Experimente). Zellzyklusanalysen zeigten, dass der NRF1-Knockout die Anzahl der Zellen in der G2/M-Phase erhöhte und den Etoposid-induzierten S-Phasen-Block abschwächte. Diese Effekte wurden mit zwei unabhängigen siRNA-Sequenzen reproduziert und auf MEF-Zelllinien ausgedehnt.

Mechanistisch ergaben Chromatin-Immunpräzipitations- (ChIP) und Transkriptomanalysen, dass NRF1 die Promotoren von Tbk1 und Irf3 direkt bindet und transkriptionell aktiviert – zwei zentrale Knotenpunkte im angeborenen Immunweg, die für die Typ-I-Interferon-Produktion und die SASP-Amplifikation erforderlich sind. NRF1-Defizienz supprimierte die TBK1- und IRF3-Expression, dämpfte die nachgeschaltete IRF3-Phosphorylierung und reduzierte die Sekretion von Typ-I-IFN sowie proinflammatorischer Zytokine. Das Team zeigte weiterhin, dass DNA-Schäden die ATM-Kinase aktivieren, die NRF1 spezifisch an Serin 393 phosphoryliert. Dieses Phosphorylierungsereignis fördert die NRF1-Oligomerisierung und erhöht dessen DNA-Bindungsaffinität an den Tbk1/Irf3-Promotoren, wodurch eine positive Rückkopplungsschleife entsteht, die den SASP unter genotoxischem Stress verstärkt.

Bei gealterten Mäusen reduzierte ein systemischer NRF1-Knockdown mittels siRNA-Lipid-Nanopartikel-Delivery Alterungsphänomene in mehreren Organen, darunter SA-β-Gal-Positivität, entzündliche Zytokinwerte und Gewebefibrosemarker. Entscheidend ist, dass behandelte gealterte Mäuse im Vergleich zu Kontrolltieren eine verlängerte Lebenserwartung aufwiesen, wobei das genaue Ausmaß der Lebensverlängerung in größeren Kohorten noch verifiziert werden muss. Die Autoren schlagen vor, dass die Ausrichtung auf die ATM–NRF1–TBK1/IRF3–Typ-I-IFN-Achse eine senomorphe Strategie darstellt – die SASP-Suppression, ohne seneszente Zellen abzutöten –, wodurch potenziell die mit senolytischen Wirkstoffen assoziierte Wundheilungsbeeinträchtigung vermieden werden könnte. Die kontextabhängige Rolle von NRF1 (das zuvor mit mitochondrialer Biogenese in Verbindung gebracht wurde) erhöht die Komplexität, und für translationale Anwendungen werden gewebespezifische Delivery-Strategien erforderlich sein.