Hirnlithiummangel als früher Treiber der Alzheimer-Erkrankung

Alzheimer's ist durch Amyloid-Plaques und Phospho-Tau-Tangles definiert, doch die frühesten molekularen Auslöser sind nach wie vor kaum verstanden. Diese wegweisende Nature-Studie aus dem Yankner-Labor an der Harvard University schlägt vor, dass eine Störung der endogenen Lithium-Homöostase ein solches frühes Ereignis darstellt, das der klassischen AD-Pathologie möglicherweise vorausgeht und diese begünstigt.

Mithilfe von induktiv gekoppelter Plasma-Massenspektrometrie (ICP-MS) maßen die Forschenden 27 Metalle im präfrontalen Kortex (PFC) und im Kleinhirn von 133 kognitiv unauffälligen, 58 MCI- und 94 AD-Teilnehmenden der ROSMAP-Kohorte sowie einer unabhängigen Replikationskohorte. Von allen analysierten Metallen war Lithium das einzige, das im PFC bereits im MCI-Stadium – also vor der vollständigen AD-Diagnose – signifikant reduziert war und auch bei AD vermindert blieb. Die Kleinhirnwerte und der mittlere Serum-Lithiumspiegel waren nicht signifikant verändert, was auf ein hirnspezifisches Defizit hindeutet. Bemerkenswerterweise zeigte die Laserablations-ICP-MS, dass Amyloid-Plaques Lithium 3–4-fach gegenüber dem umliegenden Gewebe konzentrieren, und die Subfraktionierung bestätigte, dass die nicht-Plaque-kortikale Fraktion bei AD lithiumverarmt ist. Dieser Amyloid-Sequestrations-Effekt wurde in J20 APP-transgenen Mäusen reproduziert und war vor dem Einsetzen der Plaques nicht vorhanden, womit ein mechanistischer Zusammenhang zwischen Amyloidakkumulation und verminderter Lithium-Bioverfügbarkeit belegt wird.

Um Kausalität nachzuweisen, ernährte das Team Wildtyp-, 3xTg- und J20-Mäuse mit einer chemisch definierten lithiumarmen Diät, wodurch eine kortikale Lithiumreduktion von ~50 % erreicht wurde, die dem humanen Defizit entspricht. In AD-Mausmodellen führte dies zu einem 3–4-fachen Anstieg des hippokampalen Phospho-Taus (sowohl frühe pSer202- als auch fortgeschrittene pSer396/Ser404-Epitope), einer beschleunigten Amyloid-Plaque-Last, Thioflavin-S-positiven neurofibrillären Tangle-ähnlichen Strukturen, proinflammatorischer Mikroglia-Aktivierung sowie dem Verlust von Synapsen, Axonen und Myelin. Auch alternde Wildtyp-Mäuse unter der lithiumarmen Diät zeigten erhöhte Aβ42-Spiegel und signifikante Gedächtnisbeeinträchtigungen im Morris-Wasserlabyrinth und in Tests zur Wiedererkennung neuer Objekte. Diese pathologischen Veränderungen waren bereits nach fünf Wochen unter der Diät nachweisbar. Mechanistische Studien identifizierten die GSK3β-Aktivierung als zentralen Vermittler, was mit der bekannten Rolle von Lithium als GSK3β-Inhibitor bei physiologischen Konzentrationen übereinstimmt.

Single-nucleus-RNA-Sequenzierung lithiumarmer Mausgehirne zeigte transkriptomische Veränderungen in Neuronen, Astrozyten, Mikroglia und Oligodendrozyten, die signifikant mit Genexpressionssignaturen aus humanem AD-Hirngewebe überlappten – was darauf hindeutet, dass ein Lithiummangel eine breite molekulare Landschaft der Erkrankung rekapituliert.

Entscheidend ist, dass die Studie auch therapeutisches Potenzial aufzeigte. Lithiumorotat – ein Lithiumsalz, das Amyloid nachweislich weniger avidbar bindet als Lithiumchlorid – stellte den kortikalen Lithiumspiegel auf physiologische Werte wieder her und verhinderte in beiden AD-Mausmodellen sowie bei alternden Wildtyp-Mäusen die Amyloidablagerung, Phospho-Tau-Akkumulation, Neuroinflammation und Gedächtnisverlust – ohne die hohen Serumkonzentrationen zu erreichen, die bei der psychiatrischen Lithiumanwendung mit Toxizität assoziiert sind. Dies positioniert eine sub-therapeutische Lithiumsupplementierung im physiologischen Bereich als plausible Präventions- oder krankheitsmodifizierende Strategie.