Gehirn-Peptid CCK hindert Mikroglia daran, Gedächtnissynapsen bei Sepsis zu zerstören

Septisch-assoziierte Enzephalopathie betrifft bis zu 70 % der Sepsis-Patienten und ist die häufigste Form der Enzephalopathie auf Intensivstationen – dennoch fehlen wirksame neuroprotektive Behandlungen nach wie vor. Kognitive Defizite nach einer Sepsis werden mit abnormer Gliaaktivierung und Synapsenverlust in Verbindung gebracht, doch die genauen molekularen Mediatoren, die periphere Entzündung mit hippokampalen Gedächtnisschaltkreisen verknüpfen, waren bislang kaum verstanden.

Forscher der Peking University und kooperierender Einrichtungen nutzten ein etabliertes LPS-Injektionsmodell (5 mg/kg i.p.) in 3 Monate alten männlichen C57BL/6-Mäusen, um SAE nachzuahmen, sowie LPS-stimulierte BV2-Mikrogliazellkulturen als In-vitro-Modell. Sie untersuchten, ob Cholecystokinin (CCK), insbesondere die CCK8-Isoform, kognitive Beeinträchtigungen umkehren kann – mithilfe zweier komplementärer Ansätze: direkter bilateraler Infusion von CCK8 in die dorsale hippokampale CA1-Region über implantierte Kanülen sowie chemogenetischer Aktivierung (DREADD hM3Dq) CCK-positiver Neurone in CA1 mittels CCK-Cre-transgener Mäuse. Kognitive Endpunkte wurden mit dem Morris Water Maze (MWM) und dem Fear Conditioning Test (FCT) erfasst. RNA-Sequenzierung, Western Blot, Immunfluoreszenz und Ganzzell-elektrophysiologische Ableitungen wurden eingesetzt, um die Mechanismen zu entschlüsseln.

Sowohl die exogene CCK8-Gabe als auch die endogene CCK-Freisetzung durch chemogenetische Neuronenaktivierung verbesserten das räumliche Gedächtnis und das konditionierte Furchtlernen bei SAE-Mäusen signifikant. Mechanistisch betrachtet bewirkte LPS-induzierte SAE eine ausgeprägte Hochregulierung von Komplement C1q an hippokampalen Synapsen, was die mikroglia-vermittelte Phagozytose exzitatorischer (PSD-95-positiver) Synapsen antrieb und die exzitatorische synaptische Transmission – gemessen mittels Elektrophysiologie – verringerte. Eine CCK8-Behandlung supprimierte die C1q-Expression und die mikrogliäre Synapsenphagozyose erheblich, erhielt die exzitatorische Synapsendichte und die mit Langzeitpotenzierung verbundene Plastizität. CCK hemmte zudem die Umwandlung von Astrozyten in einen neurotoxischen A1-Phänotyp, der bekanntermaßen Synapsen weiter schädigt. In-vitro-Experimente mit BV2-Zellen bestätigten, dass diese anti-phagozytischen Effekte spezifisch über den CCK2-Typ-Rezeptor (CCK2R) auf Mikroglia vermittelt werden, da eine CCK2R-Antagonisierung die neuroprotektiven Effekte blockierte.

Die Studie zeigte außerdem, dass die RNA-Sequenzierung von Hippokampusgewebe eine Dysregulation des Komplementwegs als dominante transkriptomische Signatur bei SAE aufdeckte und dass CCK diese transkriptomischen Veränderungen umkehrte. Vermindertes synaptisches Komplement-Tagging, weniger von Mikroglia phagozytierte synaptische Punkta innerhalb Iba1-positiver Zellen sowie eine wiederhergestellte mEPSC-Frequenz bestätigten gemeinsam die synaptische Erhaltung.

Diese Befunde identifizieren eine neuartige neuroprotektive Achse, bei der hippokampale CCK-Signalgebung die komplementgesteuerte, mikroglia-vermittelte Synapseneliminierung während systemischer Entzündung hemmt. Sowohl der pharmakologische CCK8-Ansatz als auch die schaltkreisebene chemogenetische Neuronenaktivierung erwiesen sich als wirksam, was die Möglichkeiten für eine therapeutische Translation bei SAE erweitert.