Krebszellen kapern Fibroblasten durch Übertragung von Mitochondrien über das Protein MIRO2

Die Tumormikroumgebung wird nicht nur durch Krebszellen selbst, sondern auch durch umliegende Stromazellen geprägt – insbesondere durch krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs), die das Tumorwachstum aktiv fördern. Die Mechanismen, durch die normale Fibroblasten in diese pro-tumorigenen CAFs umgewandelt werden, waren bislang jedoch nur unvollständig verstanden. Diese 2025 in Nature Cancer veröffentlichte Studie identifiziert den Mitochondrientransfer von Krebszellen zu Fibroblasten als bisher unbekannten Treiber der CAF-Differenzierung.

Mithilfe von Kokulturen humaner primärer Hautfibroblasten (HPFs) mit mehreren Krebszelllinien – darunter A431-Vulvakarzinom-, MDA-MB-231-Mammakarzinom- und PANC1-Pankreaskrebszellen – zeigten die Forschenden, dass Krebszellen Mitochondrien über sogenannte Tunneling-Nanotubes (TNTs) auf benachbarte Fibroblasten übertragen: dünne, Aktin-haltige Membranbrücken zwischen Zellen. Der Transfer wurde mittels MitoTracker-Markierung, speziesspezifischer mitochondrialer DNA-Detektion, Einzelnukleotid-Polymorphismus-Analyse sowie holotomografischer Echtzeit-Bildgebung bestätigt. Er war abhängig von Aktinpolymerisation und Komponenten des Exozystkomplexes SEC3/SEC5, jedoch nicht von Gap Junctions oder Mikrotubuli.

Fibroblasten, die Mitochondrien von Krebszellen aufnahmen, durchliefen eine metabolische Umprogrammierung – einschließlich gesteigerter oxidativer Phosphorylierung und verändertem metabolischem Fluss – und erwarben charakteristische CAF-Merkmale: eine Hochregulation von Alpha-Glattmuskelaktin (α-SMA), FAP und weiteren CAF-Markern sowie die Sekretion eines pro-tumorigenen Sekretoms und eines umgestalteten Matrisoms, das an tumorfördernden extrazellulären Matrixkomponenten angereichert war. Diese Mitochondrien-empfangenden Fibroblasten förderten die Tumorbildung und das Tumorwachstum in präklinischen Maus-Xenograft-Modellen signifikant und bestätigten damit ihre funktionale CAF-Aktivität.

Mechanistisch identifizierte die Studie MIRO2 (RHOT2) – eine mitochondriale Rho-GTPase, die am Transport von Mitochondrien entlang des Zytoskeletts beteiligt ist – als zentralen molekularen Treiber dieses Transfers. Die genetische Depletion von MIRO2 in Krebszellen – nicht jedoch in Fibroblasten – blockierte den Mitochondrientransfer spezifisch, verhinderte die CAF-Differenzierung und supprimierte das Tumorwachstum in vivo erheblich. MIRO1, das eng verwandte Paralog, zeigte denselben Effekt nicht, was die einzigartige Rolle von MIRO2 unterstreicht. Entscheidend ist, dass MIRO2 in Tumorzellen an der invasiven Wachstumsfront humaner epithelialer Hautkrebse im Vergleich zu Zellen im Tumorinneren oder normalem Epithel signifikant überexprimiert war – was die klinische Relevanz dieses Mechanismus unterstreicht.

Diese Erkenntnisse verändern unser Verständnis des Tumor-Stroma-Crosstalks grundlegend: Anstatt passiv auf sezernierte Signale zu reagieren, können Fibroblasten durch Kommunikation auf Organellenebene aktiv umprogrammiert werden. Die gezielte Hemmung von MIRO2 oder des TNT-vermittelten Mitochondrientransferwegs könnte eine neuartige therapeutische Strategie darstellen, um die CAF-Bildung und die pro-tumorigen Mikroumgebung bei verschiedenen Krebsarten zu unterbinden.