Krebsmedikament Patritumab Deruxtecan aktiviert Immunsystem zum Angriff auf Tumoren

Patritumab deruxtecan ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), das einen monoklonalen Antikörper, der auf HER3 (ERBB3) abzielt, über spaltbare Linker mit dem Topoisomerase-I-Inhibitor DXd verbindet. Es hat von der FDA die Breakthrough-Therapy-Designation für fortgeschrittenes NSCLC erhalten, das nach EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren und platinbasierter Chemotherapie progredient ist. Obwohl seine direkt zytotoxischen Wirkungen etabliert sind, war seine Fähigkeit, das Immunsystem über den immunogenen Zelltod (ICD) zu aktivieren, bislang nicht charakterisiert worden – bis jetzt.

ICD ist eine spezialisierte Form des Krebszelltods, bei der Gefahrensignale (DAMPs) freigesetzt werden, darunter oberflächenexponiertes Calreticulin (CALR), sezerniertes ATP und freigesetztes HMGB1. Diese Signale rekrutieren und aktivieren dendritische Zellen, die tumorspezifische T-Zellen dazu bringen, verbleibende Krebszellen abzutöten – der Zelltod wird dadurch effektiv in einen Anti-Krebs-Impfstoff umgewandelt. Das Labor von Kroemer/Kepp am INSERM untersuchte, ob Patritumab deruxtecan und sein Nutzlastmolekül DXd diesen Prozess auslösen können.

Mithilfe humaner U2OS-Osteosarkomzellen, die so modifiziert wurden, dass sie HER3 zusammen mit einem CALR-GFP-Biosensor exprimieren, zeigte das Team, dass Patritumab deruxtecan die Zellviabilität selektiv verringerte und eine CALR-Translokation zur Zellperipherie auslöste – jedoch nur in HER3-exprimierenden Zellen, nicht in den parentalen Kontrollzellen. Sowohl Patritumab deruxtecan als auch freies DXd lösten alle drei kanonischen ICD-Kennzeichen aus: nachweisbare Calreticulin-Exposition auf der Zelloberfläche, HMGB1-Freisetzung in den Extrazellularraum und ATP-Sekretion in den Zellkulturüberstand. Darüber hinaus bewirkte DXd eine rasche Hemmung der DNA-zu-RNA-Transkription – erkennbar an einer Kondensation des Nucleolus –, die von derselben Gruppe zuvor als frühes und prädiktives Biomarker für die ICD-Induktion etabliert worden war.

Zur Validierung des ICD in vivo behandelten die Forschenden murine Krebszellen mit DXd und injizierten diese subkutan in immunkompetente syngene Mäuse in einem prophylaktischen Impfmodell. Die geimpften Mäuse wurden anschließend mit lebenden Tumorzellen erneut herausgefordert. Mäuse, die mit DXd-behandelten Zellen präimmunisiert worden waren, zeigten einen signifikanten Schutz vor Tumorwachstum, und tumorfreie Überlebende wiesen eine sekundäre Rechallenge ab, was ein dauerhaftes immunologisches Gedächtnis belegt. Diese Ergebnisse bestätigen, dass DXd als echter ICD-Induktor fungiert, der in vivo eine schützende Antitumorimmunität auslösen kann.

Diese Erkenntnisse sind klinisch bedeutsam, da ICD-induzierende Wirkstoffe dafür bekannt sind, Tumore für eine Immun-Checkpoint-Blockade zu sensibilisieren. Der duale Wirkmechanismus von Patritumab deruxtecan – gezielte Zytotoxizität kombiniert mit Immunstimulation – macht es zu einem Kandidaten für eine Kombination mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren. Die In-vivo-Experimente verwendeten jedoch freies DXd anstelle des intakten ADC, und murine Modelle bilden menschliche Immunantworten möglicherweise nicht vollständig ab, sodass eine klinische Validierung weiterhin erforderlich ist.