CD38 treibt das Wachstum von Eierstockkrebs voran und verändert dessen Immunmikroumgebung

Epitheliales Ovarialkarzinom (EOC) weist unter den gynäkologischen Malignomen die höchste Mortalität auf, mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von etwa 45 %, bedingt durch häufige Chemotherapieresistenz und den begrenzten Nutzen bestehender Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien. Die Identifizierung neuer therapeutischer Zielstrukturen, die gleichzeitig das Verhalten von Tumorzellen und das immunsuppressive Tumormikromilieu (TME) adressieren, ist dringend erforderlich.

Diese Studie untersuchte systematisch CD38 – ein multifunktionales, NAD+-metabolisierendes transmembranöses Glykoprotein, das zuvor als therapeutische Zielstruktur beim multiplen Myelom validiert wurde – im Kontext des EOC. Die Forschenden integrierten Analysen aus den Datenbanken TCGA, GTEx, CCLE, GEPIA2021, TISCH2 und TISIDB mit immunhistochemischen (IHC) Untersuchungen an Gewebemikroarrays von 99 primären Ovarialkarzinom- und 18 normalen Ovarialgewebeproben. CD38 war in EOC-Tumorzellen im Vergleich zu normalem Ovarialgewebe signifikant hochreguliert, wobei eine höhere Expression mit fortgeschrittenem Tumorstadium und schlechter Prognose korrelierte.

Funktionelle Experimente mittels lentiviraler Überexpression und Knockdown in den Zelllinien SKOV3, A2780, CAOV3 und ID8 zeigten, dass CD38 in vitro die Zellproliferation, Koloniebildung, Migration und Invasion fördert. In vivo wiesen CD38-überexprimierende SKOV3-Zellen eine verstärkte peritoneale Metastasierung in Nacktmäusen auf, und CD38-überexprimierende ID8-Zellen bildeten in immunkompetenten C57BL/6-Mäusen größere subkutane Tumoren. Mechanistisch aktivierte CD38 die PI3K-AKT-mTOR- und IL-6-JAK-STAT3-Signalwege, was durch Western Blot und RT-qPCR bestätigt wurde. GSEA-Analysen reicherten diese Signalwege zusätzlich in Tumoren mit hoher CD38-Expression an.

Über Tumorzellen hinaus war CD38 in tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) und fibroblastenähnlichen Zellen in IHC-gefärbten TMA-Schnitten überexprimiert. Die CIBERSORT-Immuninfiltrations-Analyse von TCGA-OV-Daten zeigte, dass eine hohe CD38-Expression mit einer verstärkten Infiltration immunsuppressiver Zelltypen korrelierte. WGCNA- und TIP-Datenbankanalysen ergaben, dass CD38 negativ mit einzelnen Schritten des Krebs-Immunzyklus korrelierte, darunter die T-Zell-Priming-Phase und die Erkennung von Tumorzellen. Darüber hinaus korrelierte die CD38-Expression positiv mit mehreren Immun-Checkpoint-Molekülen, einschließlich PD-L1, CTLA-4, LAG-3 und TIM-3, und die TIDE-Algorithmus-Analyse prognostizierte ein schlechteres Ansprechen auf die Immun-Checkpoint-Blockade bei Tumoren mit hoher CD38-Expression. Single-Cell-RNA-Sequenzierungsdaten bestätigten, dass krebsassoziierte Fibroblasten (CAFs) im EOC-TME eine bedeutende CD38-exprimierende Population darstellen, wobei ein hohes CD38-Niveau im Stromakompartiment die IL-6-vermittelte Signalübertragung zwischen iCAFs und Tumorzellen verstärkt.

Das therapeutische Potenzial der CD38-Hemmung wurde mithilfe von Compound 78c, einem selektiven CD38-Inhibitor, untersucht, der intraperitoneal im syngenen ID8-Mausmodell verabreicht wurde. Die Behandlung reduzierte Tumorvolumen und -gewicht im Vergleich zu Kontrollen signifikant. Die Durchflusszytometrie zeigte eine verminderte Infiltration von CD4+- und CD8+-T-Zellen in Tumoren sowie eine reduzierte CD38-Oberflächenexpression auf T-Zellen, begleitet von einer verringerten PD-L1-Expression – was darauf hindeutet, dass der Inhibitor gleichzeitig das Tumorwachstum supprimieren und das immunsuppressive TME umgestalten kann. Diese Befunde positionieren CD38 als vielversprechende duale Zielstruktur beim EOC: sowohl als direkter Tumortreiber als auch als Gestalter eines immunsuppressiven TME.