CD38-Inhibitoren stellen NAD+-Spiegel wieder her, um Alterung und Krankheiten zu bekämpfen

NAD+ ist unverzichtbar für den zellulären Energiestoffwechsel, die sirtuinvermittelte Genregulation, die PARP-gesteuerte DNA-Reparatur und die Immunsignalübertragung. Seine Spiegel sinken mit zunehmendem Alter kontinuierlich, und CD38 – ein Typ-II-Transmembran-Ektoenzym – wurde als Haupttreiber dieses Rückgangs identifiziert. Die Glykohydrolase-Aktivität von CD38 spaltet NAD+ weitaus effizienter als konkurrierende Enzyme wie Sirtuine und PARPs und wandelt es in ADP-Ribose und zyklische ADP-Ribose um – potente calciumfreisetzende Second Messenger. Wenn die CD38-Aktivität chronisch erhöht ist, wie es bei Alterung, chronischer Entzündung und in Tumormikroumgebungen der Fall ist, beeinträchtigt die daraus resultierende NAD+-Erschöpfung die mitochondriale Biogenese, dämpft die Sirtuin-Signalübertragung und unterdrückt die Funktion von Effektor-Immunzellen.

Dieser Review aus dem Jahr 2026 aus dem Zhang-Labor an der University of Southern California untersucht systematisch die pathophysiologischen Kontexte, in denen CD38 zur Krankheitsentstehung beiträgt. Beim multiplen Myelom (MM) treibt die durchgehend hohe CD38-Expression auf malignen Plasmazellen eine immunsuppressive adenosinerge Kaskade – über CD203a und CD73 – an, die Tumorzellen vor dem Angriff zytotoxischer T- und NK-Zellen schützt. Die monoklonalen Anti-CD38-Antikörper Daratumumab und Isatuximab nutzen dieses Expressionsmuster therapeutisch aus. Bei soliden Tumoren wie dem hepatozellulären Karzinom und dem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom korreliert eine erhöhte CD38-Expression mit einer erworbenen Resistenz gegenüber PD-1/PD-L1-Checkpoint-Inhibitoren, was darauf hindeutet, dass eine enzymatische CD38-Blockade Tumoren für Immuntherapien sensibilisieren könnte. In alternden Geweben ist die Akkumulation CD38-positiver seneszenter Zellen und M1-Makrophagen ein wesentlicher mechanistischer Treiber des systemischen NAD+-Verlustes, einer beeinträchtigten SIRT1/SIRT3-Aktivität und metabolischer Fragilität. Bei Autoimmunerkrankungen wie rheumatoider Arthritis und SLE erhalten CD38-überexprimierende Plasmablasten und Plasmazellen die pathogene Autoantikörperproduktion durch NF-κB- und STAT1/3-Signalübertragung aufrecht.

Der zentrale Beitrag dieses Reviews ist seine chemische Taxonomie der CD38-Kleinmolekül-Inhibitoren. Kovalente Inhibitoren – mechanismusbasierte Nukleotide und Nukleoside – nutzen den katalytischen Glu226-Rest des Enzyms, um stabile ADP-Ribosyl-Enzym-Intermediate zu bilden, und erreichen eine potente und dauerhafte Hemmung. Nicht-kovalente Inhibitoren umfassen mehrere Strukturklassen: NAD+-Analoga, die die Substratbindungstasche kompetitiv besetzen; synthetische Heterocyclen und Gerüststrukturen, die durch rationales Design oder Hochdurchsatz-Screening identifiziert wurden; sowie Naturstoffe mit diversen Pharmakophoren. Jede Klasse weist ein charakteristisches Profil hinsichtlich Potenz, Selektivität und Arzneistoffähnlichkeit auf und bietet eine vielfältige chemische Landschaft für die Optimierung.

Aus der Perspektive von Langlebigkeit und Translation sind die Implikationen bedeutend. Die genetische Deletion oder pharmakologische Hemmung von CD38 in präklinischen Modellen stellt konsistent die NAD+-Spiegel im Gewebe wieder her, verbessert die mitochondriale Atmung, reaktiviert Sirtuin-Signalwege und verbessert metabolische sowie immunologische Ergebnisse in gealterten oder entzündeten Geweben. Diese Effekte ergänzen – und können synergieren mit – Strategien zur Nahrungsergänzung mit NAD+-Vorstufen (NMN, NR), wobei die CD38-Hemmung die Abbauseite der NAD+-Gleichung direkt adressiert.

Zu den Einschränkungen zählt der präklinische Schwerpunkt des Reviews: Die meisten Inhibitordaten stammen aus enzymatischen Assays und zellbasierten Modellen, mit begrenzter In-vivo-Pharmakokinetik oder Sicherheitscharakterisierung für die Mehrheit der Verbindungen. Die Selektivität gegenüber verwandten ADP-Ribosyl-Cyclasen (CD157, SARM1) und NAD+-verbrauchenden Enzymen (PARPs, Sirtuine) erfordert eine sorgfältige Validierung. Die duale Rolle von CD38 als sowohl Enzym als auch Rezeptor sowie seine kontextabhängige Expression auf Effektor- im Vergleich zu regulatorischen Immunzellen fügt der therapeutischen Targeting-Strategie zusätzliche Komplexität hinzu.