CD38 verbindet Herz- und Hirnerkrankungen über gemeinsame molekulare Signalwege

Herzerkrankungen und Hirnerkrankungen treten häufig gemeinsam auf, doch die gemeinsamen molekularen Mechanismen dieser Komorbidität sind bisher kaum charakterisiert. Diese Übersichtsarbeit von Forschern der Soochow University und der Nanjing Medical University fasst die sich rasch entwickelnde Literatur zu CD38 – einem 45 kDa schweren transmembranen Glykoprotein, das ursprünglich als Lymphozyten-Differenzierungsantigen identifiziert wurde – und dessen doppelte Rolle in der kardiovaskulären und neurologischen Pathologie zusammen.

CD38 fungiert sowohl als NADase als auch als Cyclase, hydrolysiert NAD+ und erzeugt second Messenger wie zyklisches ADP-Ribose (cADPR), ADPR und NAADP. Diese Produkte mobilisieren intrazelluläres Kalzium aus dem sarkoplasmatischen Retikulum und den Lysosomen, regulieren das Redox-Gleichgewicht und modulieren die Immunzellfunktion. Obwohl CD38 historisch vor allem bei hämatologischen Krebserkrankungen und in der Immunbiologie untersucht wurde, ist es heute als hoch exprimiert in kardialen Endothelzellen, Kardiomyozyten, glattem Gefäßmuskel, Neuronen, Astrozyten und Mikroglia anerkannt.

Im kardiovaskulären System erschöpft eine übermäßige Aktivierung von CD38 während myokardialer Ischämie-Reperfusionsschädigung NADP(H), fördert eine Kalziumüberladung und erzeugt übermäßige reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Ein CD38-Mangel oder eine pharmakologische Hemmung aktiviert schützende SIRT1/FOXOs- und Sirt3/FOXO3-Antioxidans-Signalwege, reduziert die Infarktgröße und erhält die kardiale Kontraktilität. Bei Arteriosklerose reguliert CD38 den lysosomalen Cholesterinhaushalt von Makrophagen über den NAADP-Signalweg, und sein Verlust stört den autophagischen Fluss und aktiviert das NLRP3-Inflammasom, was die Verdickung der koronaren Arterienwand beschleunigt. Bei Herzinsuffizienz fördert CD38 kardiale Hypertrophie und Fibrose durch Ca²⁺-NFAT-Signalübertragung und SIRT3-Hemmung. In Arrhythmie-Modellen aktiviert die CD38-vermittelte Kalziumdysregulation CaMKII- und TRPM2-Kanäle und begünstigt das Auftreten von Vorhofflimmern.

Im Gehirn ist CD38 an Neuroinflammation beteiligt, indem es Mikroglia und Astrozyten aktiviert, proinflammatorische Zytokine (IL-1β, IL-6, TNF-α) erhöht und NAD+ erschöpft – einen Kofaktor, der für den neuronalen Energiestoffwechsel und die sirtuinabhängige Neuroprotektion unerlässlich ist. In Alzheimer-Modellen korreliert die CD38-Aktivität mit der Ansammlung von Amyloid-beta und der Tau-Hyperphosphorylierung, teilweise dadurch, dass eine NAD+-Reduktion SIRT1-vermittelte Clearance-Mechanismen beeinträchtigt. Bei Schlaganfall und zerebraler Ischämie verstärkt CD38 den neuronalen Tod durch Kalzium-Exzitotoxizität und oxidative Schäden. Bei Depression und psychiatrischen Störungen beeinflusst CD38 die Oxytozin-Signalübertragung im Hypothalamus, wobei Polymorphismen im CD38-Gen mit Defiziten im Sozialverhalten und Stimmungsdysregulation assoziiert sind.

Mehrere CD38-Inhibitoren werden als vielversprechend hervorgehoben: Luteolinidin, die Thiazoloquinazolinon-Verbindung 78c, das oral bioverfügbare MK-0159 und der FDA-zugelassene anti-CD38-monoklonale Antikörper Daratumumab. Diese Wirkstoffe zeigen Wirksamkeit sowohl in kardialen als auch in neuronalen Verletzungsmodellen und unterstützen das Konzept von CD38 als therapeutisches Ziel der Herz-Hirn-Achse. Die Autoren fordern große randomisierte klinische Studien sowie weiterführende mechanistische Untersuchungen – insbesondere bei HFpEF und kombinierten Herz-Hirn-Erkrankungspopulationen –, um die Sicherheit und Wirksamkeit CD38-gezielter Interventionen beim Menschen zu bestimmen.