Chinesischer Immun-Atlas kartiert 10 Millionen Zellen und enthüllt Geheimnisse des Alterns und von Krankheiten

Das menschliche Immunsystem unterliegt mit zunehmendem Alter sowie in Abhängigkeit von Geschlecht und genetischem Hintergrund tiefgreifenden Veränderungen – dennoch sind die molekularen Mechanismen, die diese Faktoren mit dem Verhalten von Immunzellen verknüpfen, bislang kaum verstanden. Der Chinese Immune Multi-Omics Atlas (CIMA) stellt einen bedeutenden Fortschritt bei der Charakterisierung dieser Komplexität in bisher unerreichter Auflösung dar.

In Science veröffentlicht, analysierte CIMA mehr als 10 Millionen zirkulierende Immunzellen von 428 gesunden chinesischen Erwachsenen mithilfe integrierter Multi-Omics-Ansätze. Dies ermöglichte es den Forschenden, gleichzeitig Genexpression, Chromatinzugänglichkeit und genetische Variation über verschiedene Immunzelltypen hinweg zu untersuchen und zu erfassen, wie jeder biologische Faktor – Geschlecht, Alter und Genetik – zur immunologischen Heterogenität beiträgt.

Zu den wichtigsten Erkenntnissen zählen die Identifizierung von 9.600 eGenes (Gene, deren Expression durch nahegelegene genetische Varianten beeinflusst wird) sowie 52.361 Chromatinzugänglichkeits-Peaks (caPeaks), aufgelöst auf Zelltypebene. Das Team konstruierte außerdem ein Enhancer-gesteuertes genregulatorisches Netzwerk aus 237 robusten Regulonen und erstellte damit eine detaillierte Karte der Genexpressionskontrolle in Immunzellen. Entscheidend ist, dass pleiotrope Verbindungen zwischen Risiko-Loci für Immunerkrankungen, cis-Expressions-QTLs und Chromatinzugänglichkeits-QTLs aufgedeckt wurden – was beleuchtet, wie nichtkodierende genetische Varianten die Krankheitsanfälligkeit im Bereich Immunerkrankungen beeinflussen können.

Um den Nutzen von CIMA zu erweitern, entwickelten die Forschenden CIMA-CLM, ein auf Chromatinsequenzdaten trainiertes Zellsprachmodell, das Chromatinzugänglichkeit vorhersagen und die funktionelle Auswirkung nichtkodierender Varianten bewerten kann – eine zunehmend wichtige Fähigkeit, da die meisten krankheitsassoziierten Varianten außerhalb proteinkodierender Regionen liegen.

Für Langlebigkeitsforschende ist CIMA als Referenz zur Untersuchung altersbedingter Immunumgestaltung besonders wertvoll. Zu den Einschränkungen zählen die Fokussierung der Studie auf eine einzelne ethnische Bevölkerungsgruppe, was die Verallgemeinerbarkeit einschränken kann, sowie das querschnittliche Studiendesign, das kausale Schlussfolgerungen über Alterungsverläufe ausschließt.