CHKA-Enzym verursacht diabetische Blutgefäßschäden über den NAD+-Signalweg

Diabetische Retinopathie betrifft Millionen von Menschen weltweit und dient als Modell zum Verständnis der Gefäßschäden durch Diabetes im gesamten Körper. Diese wegweisende Studie nutzte Single-Cell-RNA-Sequenzierung, um die zelluläre Landschaft diabetischer Netzhäute zu kartieren und zu erklären, warum bestimmte Blutgefäße ihre Funktion verlieren.

Die Forschenden analysierten Netzhautgewebe von diabetischen und gesunden Mäusen und identifizierten drei verschiedene Subpopulationen endothelialer Zellen. Ein Subcluster zeigte eine erhöhte Expression von Cholinkinase alpha (CHKA), einem Enzym des Zellmembranstoffwechsels, und war eng mit pathologischer Angiogenese assoziiert – dem schädlichen Wachstum neuer Blutgefäße, das charakteristisch für die diabetische Retinopathie ist.

Als Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler CHKA in Laborstudien ausschalteten, beobachteten sie eine deutliche Verringerung der angiogenen Aktivität sowie eine verbesserte Gefäßfunktion in diabetischen Mausmodellen. Der zugrunde liegende Mechanismus umfasst die Regulation des NAD+-Stoffwechsels durch CHKA: Die Ausschaltung von CHKA senkte die NAD+-Spiegel, was den SIRT1-Notch-Signalweg beeinflusste, der für die Blutgefäßentwicklung entscheidend ist. Bedeutsam ist, dass die Supplementierung mit Nicotinamidmononukleotid (NMN), einem NAD+-Vorläufer, der in Langlebigkeitskreisen bereits weit verbreitet ist, die anti-angiogenen Effekte teilweise umkehrte.

Die klinische Relevanz wurde durch die Analyse menschlicher Proben und Mendel'sche Randomisierungsstudien bestätigt, die starke genetische Belege für einen Zusammenhang zwischen erhöhter CHKA-Expression und diabetischen mikrovaskulären Komplikationen in mehreren Organen lieferten. Dies deutet darauf hin, dass die Rolle von CHKA über das Auge hinausgeht und Nieren, Herz sowie periphere Blutgefäße betrifft.

Diese Erkenntnisse eröffnen ein neues therapeutisches Ziel bei diabetischen Komplikationen. Im Unterschied zu bestehenden Behandlungen, die das Blutgefäßwachstum unspezifisch hemmen, könnte eine gezielte Intervention gegen CHKA präzisere Eingriffsmöglichkeiten bieten – indem sie die spezifische endotheliale Subpopulation adressiert, die pathologische Veränderungen antreibt, ohne die gesunde Gefäßfunktion zu beeinträchtigen.