Verbreitete Nicht-Antibiotika sabotieren Darmbakterien, die gefährliche Infektionen abwehren

Das Darmmikrobiom bildet eine wichtige Schutzbarriere gegen intestinale Infektionen – durch einen Prozess namens Kolonisierungsresistenz: Kommensale Bakterien verdrängen Krankheitserreger im Wettbewerb um Nährstoffe und Raum und stimulieren gleichzeitig die Immunabwehr des Wirtsorganismus. Antibiotika sind als Störfaktoren dieser Barriere bekannt; der Einfluss der weitaus häufiger eingenommenen Klasse der Nicht-Antibiotika-Medikamente blieb jedoch bis heute weitgehend unerforscht.

Diese in Nature veröffentlichte Studie untersuchte systematisch, ob Nicht-Antibiotika die Kolonisierungsresistenz gegenüber Enteropathogenen beeinträchtigen. Die Forschenden testeten zunächst 1.197 FDA-zugelassene Medikamente gegen fünf pathogene Gammaproteobacteria und verglichen die Ergebnisse mit bereits veröffentlichten Daten zu 43 intestinalen Kommensalen. Während Antibiotika beide Gruppen gleichermaßen hemmten, wurden Kommensale durch etwa dreimal so viele Nicht-Antibiotika gehemmt wie Pathogene (Median: 53 vs. 17 Medikamente). Die Resistenz der Pathogene wurde auf ihre selektive äußere Membran, einen hohen Gehalt an Effluxpumpen-Genen sowie Antibiotikaresistenzmechanismen zurückgeführt – Eigenschaften, die vielen Kommensalen weitgehend fehlen.

Das Team entwickelte einen neuartigen Hochdurchsatz-In-vitro-Infektionsassay mit einer definierten synthetischen Gemeinschaft aus 20 Mitgliedern (Com20), validiert anhand von Daten aus gnotobiotischen Mäusen. Die medikamentös behandelten Gemeinschaften wurden mit lumineszierendem S. Typhimurium konfrontiert, was eine schnelle Quantifizierung des Pathogenwachstums ermöglichte. Von 53 getesteten Medikamenten förderten 15 (28 %) signifikant die Ausbreitung von S. Tm. Zu den wesentlichen Einflussfaktoren zählten eine Abnahme der Gesamtbiomasse der Gemeinschaft, die selektive Abtötung von Ernährungskonkurrenten wie Bacteroides- und Enterococcus-Spezies sowie die Freisetzung metabolischer Nischen. Vergleichbare Ergebnisse wurden mit komplexen, aus menschlichen Stuhlproben gewonnenen mikrobiellen Gemeinschaften sowie für weitere Enteropathogene – darunter Shigella flexneri und Vibrio cholerae – erzielt.

In Maus-Kolonisierungsmodellen erhöhten die in vitro als disruptiv identifizierten Substanzen – darunter das Antihistaminikum Terfenadine, das Antipsychotikum Thioridazine und das Antimykotikum Clotrimazole – die intestinale S. Tm-Last signifikant. Terfenadine beschleunigte insbesondere den Krankheitsbeginn und verstärkte die intestinale Entzündungsreaktion, was eine kausale Verbindung zwischen arzneimittelinduzierter Mikrobiomstörung und klinisch relevanten Infektionsverläufen herstellt. Mechanistische Analysen zeigten, dass die Wirkung der Medikamente auf die Kolonisierungsresistenz auf einer Kombination aus direkter Kommensal-Hemmung und Verschiebungen im metabolischen Wettbewerb beruht – insbesondere hinsichtlich der Nutzung von Kohlenstoffquellen.

Die Implikationen der Studie sind weitreichend: Weltweit nehmen Millionen von Menschen täglich Nicht-Antibiotika-Medikamente aus den unterschiedlichsten Wirkstoffklassen ein – darunter Antihistaminika, Antipsychotika, Antimykotika, Protonenpumpenhemmer und andere –, und diese Forschung identifiziert diese Medikamente als bislang unterschätzte Risikofaktoren für enterische Infektionen. Die Autoren fordern eine Überarbeitung der Arzneimittelsicherheitsrahmen, um mikrobiomvermittelte Infektionsanfälligkeit als relevanten Endpunkt einzubeziehen.