Dapagliflozin blockiert den Zelltod in Nierenzellen bei Diabetes über den Ketonkörper-Stoffwechselweg

Diabetische Nierenerkrankung (DKD) ist weltweit die häufigste Ursache für terminales Nierenversagen, dennoch sind wirksame Therapien zur Verlangsamung ihres Fortschreitens nach wie vor begrenzt. SGLT2-Inhibitoren wie Dapagliflozin haben in großen klinischen Studien eine ausgeprägte Nephroprotektion gezeigt, doch die zellulären Mechanismen, die diesem Nutzen zugrunde liegen – jenseits der Blutzuckersenkung –, waren bislang unklar. Diese Studie schlägt einen neuartigen Signalweg vor: Dapagliflozin schützt Nierenzellen, indem es Ferroptose unterdrückt, eine regulierte Form des Zelltods, die durch eisenabhängige Lipidperoxidation gekennzeichnet ist.

Die Forschenden verwendeten C57BL/6J-Mäuse, die mit einer fettreichen Diät ernährt und mit niedrig dosiertem Streptozotocin (STZ) behandelt wurden, um eine DKD zu induzieren, und verabreichten anschließend acht Wochen lang Dapagliflozin (5 mg/kg/Tag) oder Insulin. Parallel dazu wurden humane proximale Tubulusepithelzellen (HK-2) einem hohen Glukosespiegel (30 mM) mit oder ohne Dapagliflozin (5 µM) ausgesetzt. Ferroptose-Marker – Lipidperoxidation (LPO), Malondialdehyd (MDA), Glutathion (GSH), GPX4 und SLC7A11 – wurden zusammen mit Nierenfunktionsparametern (BUN, Kreatinin, 24-Stunden-Proteinurie), der Mitochondrienmorphologie mittels Elektronenmikroskopie, dem mitochondrialen Membranpotenzial (MMP), ATP-Spiegeln und NAD+/NADH-Verhältnissen gemessen.

DKD-Mäuse zeigten klassische Ferroptose-Signaturen: erhöhte LPO- und MDA-Werte, vermindertes GSH und GPX4, geschrumpfte Mitochondrien mit verlorenen Cristae, beeinträchtigtes MMP und reduziertes ATP. Dapagliflozin kehrte all diese Veränderungen signifikant um – in mehreren Parametern vergleichbar mit oder besser als Insulin – und reduzierte dabei auch Proteinurie, BUN, Kreatinin, glomeruläre Mesangialexpansion sowie renale Fibrose in der Histologie. Entscheidend ist, dass Dapagliflozin die zirkulierenden und geweblichen Spiegel von β-Hydroxybutyrat (BHB), dem primären Ketonkörper, der bei SGLT2-Inhibition produziert wird, deutlich erhöhte.

Die Studie konzentrierte sich anschließend auf CaMKK2, eine kalziumsensitive Serin/Threonin-Kinase, die zuvor in Krebs- und Herzmuskelzellen mit der Regulation der Ferroptose in Verbindung gebracht wurde. Dapagliflozin unterdrückte die CaMKK2-Expression und -Phosphorylierung sowohl im Nierengewebe als auch in HK-2-Zellen. Die pharmakologische Hemmung von CaMKK2 (STO609) imitierte die schützenden Wirkungen von Dapagliflozin auf Mitochondrien und die antioxidative Kapazität, während ein CaMKK2-Aktivator (Methyl Cinnamat) die Vorteile von Dapagliflozin aufhob – was CaMKK2 als zentralen Mediator bestätigt. Die Autoren schlagen vor, dass das von Dapagliflozin produzierte BHB in den mitochondrialen Energiestoffwechsel einfließt, das mitochondriale Membranpotenzial stabilisiert und die CaMKK2-vermittelte Ferroptose-Signalkaskade hemmt.

Diese Erkenntnisse liefern einen mechanistischen Rahmen – BHB → CaMKK2-Suppression → Ferroptose-Hemmung → Nephroprotektion –, der die glukoseunabhängige Nephroprotektion von SGLT2-Inhibitoren erklären könnte. Obwohl vielversprechend, ist die Studie durch ihr Tier- und Zellkulturdesign, kleine Gruppengrößen (n=6 pro Gruppe) sowie das Fehlen direkter BHB-Supplementierungsexperimente zur vollständigen Bestätigung der Kausalität in der BHB-CaMKK2-Achse eingeschränkt.