Diabetes stört das Gallensäuregleichgewicht über das Darmmikrobiom – Adipositas allein jedoch nicht

Gallensäuren (BAs) werden zunehmend als endokrine Signalmoleküle anerkannt, die den Glukose-, Lipid- und Energiestoffwechsel über Rezeptoren wie FXR und TGR5 regulieren. Trotz wachsenden Interesses haben frühere Studien darüber, wie Adipositas und Typ-2-Diabetes (T2D) zirkulierende BA-Profile beeinflussen, widersprüchliche Ergebnisse geliefert – häufig aufgrund kleiner Stichprobengrößen oder der fehlenden Trennung zwischen den Auswirkungen von Adipositas und dem glykämischen Status. Diese Studie zielte darauf ab, diese Unklarheit mithilfe einer großen, gut charakterisierten Kohorte und einer Multi-Omics-Analyse zu klären.

In die Studie wurden 492 Erwachsene aus der Food Chain Plus (FoCus)-Kohorte aufgenommen, stratifiziert sowohl nach BMI (Untergewicht, Normalgewicht, Adipositas) als auch nach glykämischem Status (gesund, prädiabetisch, diabetisch). Neun einzelne BAs wurden im nüchternen Serum mittels LC-MS gemessen. Die Zusammensetzung des Darmmikrobioms wurde durch 16S-rRNA-Sequenzierung (Region V1-V2) erfasst, und eine ungezielte Serum- und Urin-Metabolomik wurde mittels hochauflösender Massenspektrometrie durchgeführt. Entscheidend war, dass in silico genomweite metabolische Netzwerkmodellierung eingesetzt wurde, um den Stoffwechsel mikrobieller Gemeinschaften vorherzusagen – einschließlich des Stoffaustauschs zwischen Mikroben untereinander sowie zwischen Mikroben und dem Wirt – unter Verwendung der Human Reference Gut Microbiome (HRGM)-Datenbank.

Der zentrale Befund war, dass Prädiabetes und T2D, nicht jedoch Adipositas allein, mit höheren zirkulierenden Gesamt-BAs, einer Verschiebung hin zu sekundären BAs (produziert von Darmbakterien) und einem erhöhten Verhältnis von Glyzin- zu Taurin-BA-Konjugation assoziiert waren. Interessanterweise variierte innerhalb jeder Stoffwechselgruppe der Anteil der Taurinkonjugation je nach BA-Spezies: Cholsäure (CA) zeigte unabhängig vom Stoffwechselstatus einen konsistent höheren Anteil an Taurinkonjugation im Vergleich zu CDCA und DCA. Eine sekundäre longitudinale Kohorte aus Patienten nach bariatrischer Chirurgie und Formuladiät ergänzte diese Befunde um weiteren Kontext.

Die Mikrobiomanalyse ergab, dass Veränderungen in der mikrobiellen Zusammensetzung unabhängig vom Diabetes- oder Adipositasstatus mit BA-Spiegeln assoziiert waren. Die in silico Modellierung des Gemeinschaftsstoffwechsels identifizierte differentielle relative Stoffwechselwegabundanz bei diabetischen im Vergleich zu nicht-diabetischen Individuen, insbesondere in Stoffwechselwegen der Membranbiosynthese und Polyaminsynthese. Bemerkenswert ist, dass ein verstärktes bakterielles Cross-Feeding von Polyaminen, Galaktose und D-Arabinose mit erhöhten BA-Spiegeln zusammenfiel. Die Serum-Metabolomik validierte mehrere dieser rechnerisch vorhergesagten mikrobiellen Stoffwechselaustausche, insbesondere in Stoffwechselwegen des Aminosäurestoffwechsels, und verlieh dem Modellierungsansatz dadurch reale Glaubwürdigkeit.

Diese Befunde legen nahe, dass der gestörte BA-Stoffwechsel bei Prädiabetes und T2D eng mit spezifischen funktionellen Verschiebungen im Darmmikrobiom verknüpft ist und nicht einfach durch übermäßige Adipositas verursacht wird. Die gezielte Beeinflussung des BA-Stoffwechsels – durch diätetische, pharmakologische oder mikrobiomdirektierte Interventionen – könnte eine praktikable therapeutische Strategie darstellen, insbesondere bei frühen Stadien einer glykämischen Dysfunktion. Zu den Einschränkungen zählen das Querschnittsdesign der primären Kohorte sowie die Verwendung von nur 9 gemessenen BAs, was möglicherweise nicht das gesamte BA-Spektrum erfasst.